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Chemische Prozessentwicklung und Scale-up

Design robuster und nachhaltiger chemischer Prozesse für einen beschleunigten Transfer auf Pilotanlagen und in die Produktion

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Reaktorbehälter für die chemische Prozessentwicklung

Was ist chemische Prozessentwicklung und Scale-up?​

Die chemische Prozessentwicklung konzentrierte sich auf die Entwicklung, das Scale-up und die Optimierung eines chemischen Syntheseweges, was zu einem sicheren, reproduzierbaren und wirtschaftlichen chemischen Herstellungsprozess führt. Die ersten Schritte nach der Identifizierung eines Zielmoleküls  erfolgen im Labor.

Chemiker konzentrieren sich auf das Routen-Scouting (z. B. die Untersuchung des besten Syntheseansatzes) und die Definition des Prozessdesignraums (z. B. die Festlegung von Prozessbedingungen, die konsistente, wünschenswerte Ergebnisse gewährleisten). Spätere Phasen konzentrieren sich auf das Scale-up eines  hochwertigen Produkts und zielen darauf ab, grössere Mengen des Moleküls für zusätzliche Zwecke (z. B. klinische Studien oder chemische Tests) herzustellen.​

Die Aktivitäten zur chemischen Prozessentwicklung und zum Scale-up konzentrieren sich auf das Verständnis und die Kontrolle von Prozessen mit der Absicht, die Ziele des Quality by Design (QbD) zu unterstützen. Die Prozessvariablen, die sich auf kritische Qualitätsmerkmale und die Produktausbeute auswirken, sind genau definiert, gemessen und verstanden. Um diese Ziele zu erreichen, werden häufig ein DoE-Ansatz (Design of Experiment) und eine PAT (Process Analytical Technology) eingesetzt. DoE hilft beim Screening und Identifizieren optimaler Werte innerhalb des Reaktionsraums, während PAT eine  Möglichkeit zur kontinuierlichen Überwachung des gesamten chemischen Entwicklungsprozesses bietet. 

Die Scale-up-Bemühungen umfassen eine Reihe von Aktivitäten im Zusammenhang mit dem Übergang vom Labor zur Anlage, darunter die Untersuchung potenzieller Prozessgefahren, das Verständnis von Reaktionskinetik und Thermodynamik, Identifizierung und Charakterisierung von Verunreinigungen, Mischen und Stoffaustausch Studien, Wärmeübertragung und Abtragsstudien sowie Kristallisation und Polymorphiekontrolle. 

Warum ist die chemische Prozessentwicklung wichtig?

Die chemische Prozessentwicklung ist wichtig, da sie das Mittel ist, mit dem ein Syntheseweg in einen sicheren, nachhaltigen, robusten und kosteneffizienten chemischen Prozess umgewandelt wird, der ein qualitativ hochwertiges Produkt liefert. Die  damit verbundenen Aktivitäten umfassen nahezu den gesamten Lebenszyklus eines Produkts.​

​In der Entdeckungsphase synthetisieren  Wissenschaftler eine kleine Menge einer Zielverbindung. Wenn vorläufige Studien  vielversprechend erscheinen, werden grössere  Mengen der Verbindung benötigt. Während das Molekül in die Entwicklung geht, stellen Wissenschaftler häufig fest, dass der Entdeckungsweg aufgrund von Herausforderungen im Zusammenhang mit der Skalierung nicht die beste Wahl für die Produktion in grösserem Maßstab ist. Der Entdeckungsweg kann beispielsweise teure Reagenzien erfordern, schwierige Betriebsbedingungen schaffen oder bei grösseren Mengen potenzielle Sicherheitsrisiken mit sich bringen. Prozesschemiker werden mit der Entwicklung eines Syntheseweges beginnen, welche die für einen grösseren Massstab erforderlichen Ziele in Bezug auf Quantität, Qualität, Sicherheit, Robustheit und Kosten erreicht.

Nachdem der beste Weg ausgewählt wurde, liegt der Schwerpunkt auf der Optimierung und Skalierung dieses Weges. Es wird an einer Vereinfachung gearbeitet (z. B. können Schritte kombiniert werden, Identifizierung eines Katalysators, der die Durchführung der Reaktion unter milderen Bedingungen ermöglicht usw.). Skalenabhängige Variablen wie Dosierraten, Vermischung und Stoffübergang werden untersucht. Es werden gemeinsame Anstrengungen unternommen, um die Prozessgrenzen zu verstehen und einen effektiven Designraum für den Prozess zu schaffen. Ein Teil der Definition von Prozessgrenzen besteht darin, potenzielle Sicherheitsrisiken zu untersuchen und sicherzustellen, dass die durch die Reaktion im Massstab erzeugten Exothermen  verstanden und effektiv kontrolliert werden. Als Element einer effektiven Quality by Design (QbD)-Strategie werden Online-Methoden der Prozessanalytik (PAT) entwickelt und eingesetzt, um die Produktqualität durch Prozessreproduzierbarkeit und -stabilität sicherzustellen. 

White Paper: Risiken durch steigende Temperaturen

Kostenloses White Paper: Risiken durch steigende Temperatur

Bei der Entwicklung und dem Scale-up chemischer Prozesse ist das Verständnis von Temperaturänderungen und der damit verbundenen Wärme, die durch die Reaktion akkumuliert wird, entscheidend für die Prozesssicherheit. In diesem White Paper wird erörtert, wie man die Auswirkungen wechselnder Temperaturregime bei chemischen Reaktionen bewerten kann. Anhand von Beispielen aus Labor- und Versuchsanlagen werden die folgenden Fragen beantwortet:

  1. Warum kommt es zur Wärmeakkumulation?
  2. Wann kommt es zur Wärmeakkumulation?
  3. Ist die Akkumulation wichtig und wie gross ist sie?
  4. Was sind die Auswirkungen einer fehlerhaft berechneten Akkumulation?

 

Was sind die Herausforderungen und Ziele der chemischen Prozessentwicklung?

Die chemische Entwicklung und das Scale-up von Prozessen stellen Forscher vor viele Herausforderungen und umfassen eine Vielzahl von Themen, darunter: 

Chemische Prozessentwicklungstechnologien

Automatisierte Synthese-Workstations mit Echtzeit-Reaktionsanalyse

Laborinstrumente für die chemische Prozessentwicklung
  1. In-Situ-Raman-Spektrometer – in-situ-Analyse von mehrphasigen Reaktionen, Polymorphen
  2. In-Situ-FTIR-Spektrometer – In-situ-Reaktionskinetik, -mechanismen und -pfade
  3. PVM Partikelgrössenanalysator – Inline-Bildgebung und Analyse von Partikelbildung und -wachstum
  4. FBRM-Partikelgrössenanalysator – Inline-Partikelgrössenanalyse mit FBRM®-Technologie
  5. Automatisierter Reaktor für chemische Synthese – präzise und automatisierte Ausführung und Dokumentation von Prozessbedingungen
  6. Reaktionsprobennahmesystem – automatisierte, repräsentative Probennahme
  7. Prozessentwicklungssoftware, Modellierung und Simulation – Software für Datenanalyse und -steuerung sowie Modellierung und Simulation
Verfahrenstechnik und Scale-up-Beratung

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Branchenbeispiele

Industrielle Anwendungen der chemischen Prozessentwicklungstechnologie

Eine auf Sulfurylchlorid basierende Reaktion mit kontinuierlichem Durchfluss sorgt für mehr Prozesssicherheit und Selektivität.​

EasyMax HFCal misst die Wärmefreisetzung und unterstützt die Chargenoptimierung

de Souza, J. M., Berton, M., Snead, D. R., & McQuade, D. T. (2020). A Continuous Flow Sulfuryl Chloride-Based Reaction—Synthesis of a Key Intermediate in a New Route toward Emtricitabine and Lamivudine. Organic Process Research & Development, 24(10), 2271–2280. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00146

Die Autoren beschreiben die Entwicklung eines kontinuierlichen Verfahrens zur Synthese eines wichtigen Zwischenprodukts im Oxathiolan-Kern, das zur Herstellung der antiretroviralen Medikamente Emtricitabin und Lamivudin verwendet wird. Das Zwischenprodukt wird in einer zweistufigen Sequenz gebildet: Sulfurylchlorid wird mit einem Menthylthioglycolat umgesetzt, um eine Sulfenylchloridverbindung herzustellen, die dann von Vinylacetat abgefangen und weiter chloriert wird. Das Batch-Scaling ergab, dass die Sequenz eine starke Exothermie aufweist und dass die Reaktionsbedingungen einen erheblichen Einfluss auf die Reaktionsausbeute, die Bildung von Nebenprodukten und die Produktreinheit haben. Beispielsweise bildeten sich überschüssige Mengen eines Dichloracetat- Nebenprodukts , wenn Temperatur, Mischen und Verweilzeit nicht genau kontrolliert wurden. Die Implementierung  eines kontinuierlichen Durchfluss-Ansatzes ermöglichte eine bessere Kontrolle über Temperatur und Mischrate, was zu einer verbesserten Selektivität und Scale-up-Sicherheit führte. ​

Die Wärmeflusskalorimetrie spielte eine wichtige Rolle bei der Entscheidung, einen kontinuierlichen Durchflussansatz zu verfolgen. Ein EasyMax HFCal -System wurde verwendet, um die im Chargenmassstab freigesetzte Wärme mit 242 kJ/mol während des Sulfenylchlorid-Schritts und 438kJ/mol während des Vinylacetat-Zugabeschritts zu messen. Daraus errechneten die Autoren einen adiabatischen Temperaturanstieg von 102-133 °C bzw. 138-207 °C. Die Fortführung eines Batch-Ansatzes bei solch starken Exothermen würde die Entwicklung anspruchsvoller Prozessanlagen/-bedingungen erfordern, wie z. B. eine aktive Reaktorkühlungsstrategie, eine Änderung der Reagenzdosierung usw. 

Integrierte Pilotanlage für die kontinuierliche Fertigung

​In-Situ-FTIR, FBRM, NIR und Raman als PAT verwendet  ​

Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., Sayin, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O’Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020). Design and Commercialization of an End-to-End Continuous Pharmaceutical Production Process: A Pilot Plant Case Study. Organic Process Research & Development, 24(12), 2874–2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383

Die integrierte kontinuierliche Fertigung (Integrated Continuous Manufacturing, ICM) hat an Interesse gewonnen, da sie eine Möglichkeit darstellt, die Herausforderungen der traditionellen Chargenfertigung in der pharmazeutischen Industrie zu bewältigen (z. B. ineffiziente Fertigungstechniken, Qualitätskontrollprobleme und Schwachstellen in der Lieferkette). Dieser Artikel berichtet über die Entwicklung und den Betrieb einer integrierten kontinuierlichen Produktionsanlage (ICM) für die rationelle Herstellung von kleinmolekularen  pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) und Tabletten eines vermarkteten Generikums. Die Anlage umfasst sechs Hauptverarbeitungsbereiche: Einspeisung, Auflösung und Klärungsbypass, reaktive Kristallisation, Filtration und Resuspension, Trocknung, Extrusionsformung, Beschichtung und Lösungsmittelrückgewinnung. ​

Prozessanalytische Technologie (PAT) wurde verwendet, um die Systemfunktion zu unterstützen und eine QbD-basierte Designstrategie einzuhalten. ParticleTrack (FBRM) und ReactIR 15 In-situ-Sonden  wurden  im reaktiven Kristallisator eingesetzt, um die Sehnenlängenverteilung zu messen und die Reaktantenkonzentration und die Reaktionsausbeute zu bestimmen. PAT wurde auch in der Resuspensionseinheit eingesetzt, um die Sehnenlängenverteilung der API-Kristalle und den Gehalt an Reagenzien/Lösungsmitteln in der resuspendierten Aufschlämmung zu bestimmen.In-situ-NIR- und Raman-Methoden wurden zur Messung von Lösungsmittelrückständen, der Einheitlichkeit des API-Gehalts in der Polymerschmelze und der Kristallform/Kristallinität verwendet.  

Kontinuierliches System zum Kristallisieren, Mahlen und Glühen

Automatisierte Reaktoren und In-Situ-PAT-Sonden helfen bei der Bereitstellung einer gezielten Kristallgrössenverteilung

Meng, W., Sirota, E., Feng, H., McMullen, J. P., Codan, L., & Cote, A. S. (2020). Effective Control of Crystal Size via an Integrated Crystallization, Wet Milling, and Annealing Recirculation System. Organic Process Research & Development, 24(11), 2639–2650. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00307

Die Autoren berichten über die Entwicklung eines neuartigen, kontinuierlichen Systems zur Herstellung eines API-Produkts mit einer bestimmten Kristallgrössenverteilung. Das System integriert die Funktionen der Kristallisation, des Nassmahlens und des Glühens, was zu einem kontinuierlichen Prozess führt und die Kristallgrössenverteilung effektiv verengt. PAT wurde in den Kristallisator und die Glühbehälter integriert, um das System und die damit verbundenen QbD-Ziele zu unterstützen. ReactIR mit einer ATR-FTIR-Sonde wurde in beiden Gefässen verwendet, um die Konzentration der flüssigen Phase zu überwachen und Informationen über den Zustand der Übersättigung zu erhalten. ParticleTrack -FBRM-Sonden wurden in beiden Gefäßen eingesetzt, um Einblicke in die Keimbildung und das Kristallwachstum zu gewinnen und die Keimbildung zu steuern. Dies dient zum Erreichen der angestrebten Kristallgrösse. Ein OptiMax automatisierter Laborreaktor wurde als Kristallisator verwendet, und das Glühgefäss wurde von einem RX-10-Mantelreaktor-Automatisierungssystem gesteuert, um Temperatur und Rührgeschwindigkeit zu kontrollieren. ​

Die Ergebnisse des Artikels zeigen, dass eine sorgfältige Auswahl der Mühlenkonfiguration und der Mahlgeschwindigkeit dazu beiträgt, die Kristallgrösse zu verändern und gleichzeitig die Einheitlichkeit der Grösse zu erhalten. Sie zeigen auch, wie wichtig es ist, die optimale Glühtemperatur zu finden,  um eine enge Grössenverteilung zu erzielen. Die mit ReactIR erhaltenen  Entsättigungsprofile zeigten, dass zusätzliche Feststoffe, nach dem Erhöhen der Aufschlämmungstemperatur, gelöst wurden. Zusätzlich führte eine höhere Mahlgeschwindigkeit zu kleineren Partikeln, wodurch die Entsättigung erleichtert wurde. ​

Prozesssicherheit in der pharmazeutischen Industrie

Verfahren und Techniken zur Bewertung von thermischen und reaktionstechnischen Gefahren

Allian, A. D., Shah, N. P., Ferretti, A. C., Brown, D. B., Kolis, S. P., & Sperry, J. B. (2020). Process Safety in the Pharmaceutical Industry—Part I: Thermal and Reaction Hazard Evaluation Processes and Techniques. Organic Process Research & Development, 24(11), 2529–2548. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00226

In diesem Artikel werden die Ergebnisse einer eingehenden Umfrage unter mehreren Pharmaunternehmen im Rahmen des International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development (IQ) mit dem Ziel vorgestellt, die Zusammenarbeit und das Verständnis für die Verfahren und die Bewertung der teilnehmenden Unternehmen in Bezug auf die Prozesssicherheit zu fördern .​

​Die vorgestellten Ergebnisse fassen allgemeine Probleme im Zusammenhang mit den verschiedenen Instrumenten zur Bewertung thermischer Gefahrenrisiken sowie Fragen zur Personalausstattung und zum Technologietransfer von Daten/Informationen zur Prozesssicherheit in allen Phasen der  chemischen Prozessentwicklung zusammen.. Der Artikel gibt ausserdem Aufschluss über den Einsatz von unterschiedlichen Bewertungsstrategien in verschiedenen Entwicklungsphasen (z. B. in der frühen, mittleren und späten Phase).

Publikationen und Referenzen

Chemische Prozessentwicklung und Scale-up in Zeitschriftenpublikationen

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  • Lomont, J. P., Ralbovsky, N. M., Guza, C., Saha-Shah, A., Burzynski, J., Konietzko, J., Wang, S. C., McHugh, P. M., Mangion, I., & Smith, J. P. (2022). Process monitoring of polysaccharide deketalization for vaccine bioconjugation development using in situ analytical methodology. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 209. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2021.114533
  • Marçon, H. M., & Pastre, J. C. (2022). Continuous flow Meerwein-Ponndorf-Verley reduction of HMF and furfural using basic zirconium carbonate. RSC Advances, 12(13), 7980–7989. https://doi.org/10.1039/d2ra00588c
  • Marzijarani, N. S., Fine, A., Dalby, S. M., Gangam, R., Poudyal, S., Behre, T., Ekkati, A. R., Armstrong, B. A., Shultz, C. S., Dance, Z. E. X., & Stone, K. H. (2021). Manufacturing Process Development for Belzutifan, Part 4: Nitrogen Flow Criticality for Transfer Hydrogenation Control. Organic Process Research & Development, 26(3), 533–542. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00231
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  • Meng, W., Sirota, E., Feng, H., McMullen, J. P., Codan, L., & Cote, A. S. (2020). Effective Control of Crystal Size via an Integrated Crystallization, Wet Milling, and Annealing Recirculation System. Organic Process Research & Development, 24(11), 2639–2650. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00307​
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  • Hu, C., Testa, C. J., Wu, W., Shvedova, K., Shen, D. E., Sayin, R., Halkude, B. S., Casati, F., Hermant, P., Ramnath, A., Born, S. C., Takizawa, B., O’Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020). An automated modular assembly line for drugs in a miniaturized plant. Chemical Communications, 56(7), 1026–1029. https://doi.org/10.1039/c9cc06945c​
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  • Cao, Y., Du, S., Ke, X., Xu, S., Lan, Y., Zhang, T., Tang, W., Wang, J., & Gong, J. (2020). Interplay between Thermodynamics and Kinetics on Polymorphic Behavior of Vortioxetine Hydrobromide in Reactive Crystallization. Organic Process Research & Development, 24(7), 1233–1243. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00384​
  • Dimitri Skliar, Jeffrey Nye, Antonio Ramirez, “Use of Process Analytical Technology (PAT) in Small Molecule Drug Substance Reaction Development”, 2019, https://doi.org/10.1002/9781119600800.ch42​
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