有機金属化合物の合成

有機金属化合物合成または有機金属化学は、有機合成化学で幅広く使用されています。 有機金属化合物合成は有機金属化合物を生成するプロセスのことです。 有機金属化学は、有機、無機、生化学、触媒化学の中で最も活発に研究が行われている分野の1つです。 これは、製薬、ポリマー、石油化学業界で用いられる多くの市販化合物の合成に有機金属試薬が使用されているからです。

有機金属とは、炭素原子に結合した金属原子が含まれる分子です。 たとえば、金属-窒素、金属-酸素、金属-リン結合を持つ化合物は錯体と定義されていますが、有機金属と呼ばれることも頻繁にあります。 有機金属化合物には、1族（アルカリ金属）、2族（アルカリ土類金属）、3～12族（遷移金属）、13～15族（典型元素）、またホウ素やケイ素などの半金属が含まれます。 多くの元素が有機金属化合物を形成できるため、有機金属化合物合成手順の研究は多岐にわたります。 特定の結合の促進や反応の触媒用の有機金属試薬など、さらに複雑な、個別の目的に合わせた有機化合物を合成するための有機金属試薬の使用に関する研究も進んでいます。 

有機金属の合成には他にも多くの方法があります。

• 最も頻繁に使用されている有機金属化合物の合成方法は、純金属を特定の有機分子と反応させることです。 このタイプの有機合成の例として、最も使用頻度の高い2つの有機金属試薬、有機リチウムと有機マグネシウムがあります。これらは、金属をハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリルと反応させて希望の試薬を生成したものです。
  
  
• 複分解反応では、ハロゲン化金属がアルキル化試薬で置換され、有機金属試薬が生成されます。 一酸化炭素は遷移金属と反応して金属カルボニルを形成します。
  
  
• 金属有機物の脱カルボニルによって有機金属化合物が生成されます。
  
  
• ヒドロメタル化は、金属-水素結合を持つ分子が、二重結合を持つ有機分子と反応し、金属-炭素結合を持つ有機金属が形成される有機合成メソッドです。

さまざまな付加反応や脱離反応によって金属有機分子から有機金属化合物が形成されます。 多くの場合、安全で効率的なプロセス開発を確保するための最適な有機合成メソッドの選択に関する情報は、インライン分析技術を使用して取得しています。

有機金属試薬は特定の結合を促進したり、反応を触媒したりするため、有機分子の合成に頻繁に使用されています。 これらの反応の一部は他の方法で実行することは難しく、また現実的ではありません。 ほとんどの有機化合物では、炭素原子は求電子的になる傾向がありますが、有機金属化合物内ではそうではありません。これは、一般的に金属原子は結合している炭素よりも電気陰性度が低いため、炭素がさまざまな強度の求核剤として機能するからです。 電気陰性度の高い金属が含まれる場合、化合物の性質がよりイオン性になり、反応性が上がる電荷分布となります。 

たとえば、有機リチウム化合物の場合、C-Li結合はイオン性が高く、Cがより大きな負の極性を持ちます。 有機リチウム化合物の結合は、有機マグネシウム化合物（グリニャール試薬）の対応する結合よりも極性が大きく偏っています。このため、有機リチウムの方が強い求核剤となり、グリニャール試薬よりも反応性が高くなります。 有機マグネシウム試薬と有機リチウム試薬は、いずれも脱プロトン化のための強力な塩基であり、C-C結合を容易に形成するだけではなく、その他の多くの有機反応も促進します。

有機金属化合物は触媒化学で広く使用されています。 古典的な例として、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムの使用によるアルケンやアルキンの還元があります。この反応は分子の他の官能基には影響を与えません。 ジョシホスジホスフィン配位子を持つ別の有機金属系触媒は、エナンチオ選択性水素添加反応に使用されています。 水素添加反応とヒドロホルミル化反応は、さまざまな有機ロジウムまたは有機コバルト化合物が触媒となる工業的に重要な反応です。 重合反応は、チーグラー・ナッタ化合物などの触媒を使用して行います。これは2つの部分からなる触媒で、多くの場合はオレフィンを重合させるTiとAlが含まれています。

有機金属化合物の数は非常に多く、周期表の主要な元素族のほとんどすべてが含まれます。 有機金属は、ほとんどが典型元素または遷移元素です。 典型元素の場合は、よりイオン性の高い結合やσ結合で結合しています。 古典的な例として有機リチウム化合物と有機マグネシウム化合物があり、いずれも有機合成で重要な役割を果たしています。 結合のイオン性が高いほど反応性が高い化合物になります。 遷移元素では、結合は一般的に共有結合となり、典型元素よりも複雑です。 多くの場合、金属-アルキル、-アルケン、-アルキン、またベンゼンなどの金属アリル族は遷移元素と結合しています。 これらの化合物の結合は、非局在化したπ結合の寄与によって強固なものとなっています。

重要な有機金属の例として、有機リチウム、有機ホウ素（第2周期元素）、有機マグネシウム、有機ケイ素（第3周期元素）、有機鉄、有機コバルト（第4周期元素）、有機ルテニウム、有機スズ（第5周期元素）、有機白金、有機イリジウム（第6周期元素）などがあります。

有機金属化合物は反応性が高く、一般的に反応は非常に高速です。 水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、グリニャール試薬などの有機金属化合物を取り扱うには、低温での厳しい温度制御が必要です。 このため有機金属化合物との反応は、多くの場合、反応の制御と以下の目的のために0～-78℃の温度を使用して行われます。

• 適切な生成物を取得する
• 選択性を確保する
• 副反応、副生成物の形成、分解を回避する
• 反応制御と安全性の確保

伝統的には、そのような成分が含まれる有機合成は、ドライアイスと有機溶媒を入れた冷却槽や大型のクライオスタットを使用して冷却して行います。 冷却剤の使用は困難です。これは、温度に関する柔軟性に欠け、常に観察の必要があるからです。 使用する冷却液は、通常はエタノール、アセトン、シクロヘキサン、シクロヘキサノン、イソプロパノールなどの有機溶媒です。 これらのすべての溶媒は可燃性のため安全性のリスクがあります。 また、有機溶媒は高額でもあります。 したがって、従来の冷却剤には限界があります。

熱量測定機能を備えたEasyMax有機合成リアクターは、製薬/化成品開発ラボで使用され、すばやいスケールアップ、反応熱力学の測定、プロセスの安全性のために反応変数を最適化します。 パーソナル有機合成装置は、実験計画法の研究や、実験パラメータと性能を数学的に関連付けるその他のメソッドをサポートします。

お客様のスケジュールに合わせて、職場またはホームオフィスからオンラインライブ製品デモをご覧ください。

FTIR分光測定は、有機金属化合物の研究に使用する基本的な分析メソッドの1つです。 金属–炭素結合の電荷分布と双極子強度は反応性の主要なマーカーの1つであり、これが、有機金属が化学分野で有効に活用されている主な理由です。 赤外分光測定は固有の双極子モーメントの変化に対する感度が高いため、結合について多くの情報を提供します。 遷移金属錯体の複雑な金属-配位子結合は、構造情報の提供にFTIRが力を発揮する分野の1つです。 赤外スペクトルは、結合の長さや強度に関する相対的な情報を提供します。 たとえば、赤外線は、遷移金属とのカルボニル結合を調べるために頻繁に使用されます。これは、カルボニルの位置と、それが架橋カルボニルであるかどうかによって、結合強度に直接関係する指標となるピーク周波数の変化があるからです。

ラマン分光測定も、有機金属化合物の合成とその構造の調査のほか、金属有機化合物合成の研究に使用されています。 指紋領域スペクトル情報に加えて、ラマン分光測定は、金属含有有機化合物や金属-金属結合で頻繁に見られる低周波数振動の測定にも適切です。 また、「グリーンケミストリー」を推進するうえで、水溶液中での有機金属化学にも大きな関心が寄せられています。 たとえば、モリブドセンは、水溶液中でのカルボニル還元に有効です。 ラマンは水系溶媒中の分子結合の研究に適しています。

EasySampler 自動サンプリングによって、オフライン測定用に各サンプルのin situでの捕捉、クエンチ、調製を行うためのユニークな方法が導入されます。 この無人の自動サンプリング技術によって、空気や水分に敏感な、不均質で反応性の高い有機金属化学物質から代表的なサンプルを取得することができます。 ウルマン反応やバックワルド・ハートウィッグ反応など、有機金属化合物合成でのC-Cカップリング/C-Nカップリング反応により、in situサンプリングでEasySamplerを使用して有機金属反応をモニタリングする方法が明らかになります。

リアルタイムIn SituFTIRと操作性を統合したシステム ReactIRとReactRamanには、前述の基本的な技術のすべてのメリットに加えて、リアルタイムのin situ測定といったメリットもあります。 このため、時間の関数としての反応や、実際の反応条件下での反応の研究が可能になります。 いずれの技術もバッチ反応とフロー合成反応に適用することができます。

古典的な有機化学と同様に、ReactIR/ReactRaman技術は、反応速度論や反応機構に関する詳細情報と、過渡的な中間体の存在やその同一性に関する情報を提供します。 多くの場合、有機金属化学は、低温または高温、高圧、酸素あり/なし、水蒸気あり/なしなどのさまざまな反応条件下で行われるため、分析用サンプルを手作業で取り出さずに化学物質を測定できる能力が不可欠です。 多くの有機金属化合物は毒性が高いため、ラボの安全性を確保するためにin situ分析が重要です。 

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• 実際の反応条件下での有機金属化合物合成の研究
• 時間の関数としての反応物と試薬の追跡
• 反応の傾向と進捗の測定
• 過渡的な生成物を含む主要な中間体化学種の同定
• 有機金属の反応速度論と機構の確認
• 中間体を含む有機金属化合物の構造の確認
• 金属-配位子の結合と配位子の解離に関する情報の取得
• 金属有機物合成キネティクス/機構の十分な理解
• 水を含むすべての溶媒での有機金属の反応の確認
• 金属の重要な低周波数振動の測定
• ガラス製反応容器による反応の測定
• 手動サンプリングと毒性化合物への不要な曝露の回避
• バッチ/フロー有機合成に適切

独立した、または統合された化学合成装置として、これらのツールは有機金属化合物合成反応の最適化に貢献します。

• FTIR分光光度計 と ラマン分光光度計
  反応中の化学種の経時変化をリアルタイムで追跡し、反応速度、反応メカニズムの調査を支援
• 自動インラインサンプリング装置（EasySampler）
  オフライン分析が必要な場合、無人でサンプリング
• 有機合成装置
  （EasyMaxとOptiMax） 無人での反応条件の正確な制御とデータ収集
• 反応/ヒートフロー反応熱量計（RC1mx HFCalオプション）
  設計による安全性確保のための完全な反応熱の測定

EasyMax LT（LowTemp）は、室温から-80℃の反応温度が必要なアプリケーションのために特別に開発された装置です。反応中の放熱に関する正確さ、精度、すばやい応答、冷却性能に妥協はありません。

実験を事前にプログラミングし、無人で自動的に実行することができます。 オンライン分析やサンプリングツールからデータを収集し、実験中に収集されたデータ、レシピ、または注釈と統合して、実験の評価とレポート作成に使用することができます。

• Paul Brunel, Chloé Lhardy, Sonia Mallet-Ladeira, Julien Monot, Blanca Martin-Vaca, Didier Bourissou, “Palladium pincer complexes featuring an unsymmetrical SCN indene-based ligand with a hemilabile pyridine sidearm” , Dalton Trans., 2019, 48, 9801-9806.
• Kori A. Andrea, Tyler R. Brown, Jennifer N. Murphy, Dakshita Jagota, Declan McKearney, Christopher M. Kozak, Francesca M. Kerton, “Characterization of Oxo-Bridged Iron Amino-bis(phenolate) Complexes Formed Intentionally or in Situ: Mechanistic Insight into Epoxide Deoxygenation during the Coupling of CO2 and Epoxides”, Inorganic Chemistry 2018, 57, 21, 13494-13504.
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• Wen-Bo Liu, David P. Schuman, Yun-Fang Yang, Anton A. Toutov, Yong Liang, Hendrik F. T. Klare, Nasri Nesnas, Martin Oestreich, Donna G. Blackmond, Scott C. Virgil, Shibdas Banerjee, Richard N. Zare, Robert H. Grubbs, K. N. Houk, Brian M. Stoltz, “Potassium tert-Butoxide-Catalyzed Dehydrogenative C–H Silylation of Heteroaromatics: A Combined Experimental and Computational Mechanistic Study”, J. Amer. Chem. Soc., 2017, 139, 20, 6867-6879.
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Wen-Bo Liu, David P. Schuman, Yun-Fang Yang, Anton A. Toutov, Yong Liang, Hendrik F. T. Klare, Nasri Nesnas, Martin Oestreich, Donna G. Blackmond, Scott C. Virgil, Shibdas Banerjee, Richard N. Zare, Robert H. Grubbs, K. N. Houk, and Brian M. Stoltz, “Potassium tert-Butoxide-Catalyzed Dehydrogenative C−H Silylation of Heteroaromatics: A Combined Experimental and Computational Mechanistic Study”, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 6867−6879.

この詳しい研究では、カリウムtert-ブトキシドがヘテロアレーンとヒドロシランの脱水素カップリングを触媒し、ヘテロアリルシランを形成するメカニズムについて調べています。ヘテロアリルシランは、より複雑な分子の構築に使用できる中間体です。 この研究の一環として、ReactIRFTIR分光法を使用して配位シラン化学種の存在を調べました。 他のグループが行った関連する研究から、(RO)3SiHと対応するKOR（R=アルキルまたはアリル）との反応により5配位ヒドロシリケート[HSi(OR)4]Kが生成されることがわかっています。 今回の研究では、類似した5配位中間体がこの反応で生成されることを想定していましたが、NMR測定でこれを確認することはできませんでした。 ただし、ReactIRを使用したシリル化反応のモニタリングから、この5配位化学種の証拠が報告されています。 この反応のスペクトルにより、Et3SiHのSi-H伸縮振動吸収帯（2100cm-1）に隣接する新しいピーク（2056cm-1）が明らかになりました。 研究者らは、このような5配位錯体から予想されるように、このピークが伸長したSi-H結合に該当するものとしました。 また、この新しいピークとシリル化生成物の形成に相関関係があることを認め、反応で観察された誘導期間が5配位シリケートの形成によるものと仮定しました。