Asimetrik kataliz veya enantiyoselektif kataliz, aşiral başlangıç malzemelerinden kiral bir bileşik üreten kimyasal bir reaksiyondur. Bu tip katalizde, katalizörün kendisi kiraldir ve ayna görüntüsü üzerinde seçici olarak belirli bir stereoizomer oluşumunu indükler.
Tipik olarak rodyum gibi geçiş metali organometalik katalizörleri içeren asimetrik kataliz, oldukça verimli ve seçici bir yaklaşım sunar. Araştırmacılar şimdi maliyetleri azaltmak ve erişilebilirliği artırmak için bakır gibi daha bol miktarda metal kullanmaya odaklanıyorlar. Bu değişim aynı zamanda daha hafif koşullar altında reaksiyonları mümkün kılarak tehlikeli reaktiflerin ve çözücülerin kullanımını en aza indirir ve böylece sürdürülebilir kimyayı geliştirir. Ek olarak, enzimleri kullanan biyokatalizörlerin yanı sıra prolin türevleri gibi metal olmayan enantiyoselektif organokatalizörler, spesifik enantiyomerlerin üretilmesindeki etkinlikleri nedeniyle önem kazanmıştır.
Spesifik enantiyomerler üretmek için alternatif yöntemler arasında doğrudan kiral substratlardan stokiyometrik sentez, rasemik karışımların ayna görüntüsü olmayan diastereomerlere dönüştürülmesi ve kristalizasyon ve kromatografik çözünürlük yer alır. Bu geleneksel yöntemler maliyetli ve zaman alıcı olabilir, genellikle optimal olmayan verim ve enantiyomerik saflık sağlarken önemli israfa neden olur.
Bu teknik dokümanda, METTLER TOLEDO teknolojileri tarafından sağlanan derinlemesine bilgi ve hassas kontrolün dört tematik konuda yeşil ve sürdürülebilir kimyayı desteklemeye nasıl yardımcı olduğunu gösteren yakın zamanda yapılan hakemli araştırmalardan örnekler sunulmaktadır:
Asimetrik kataliz, yüksek kaliteli ürünleri verimli ve çevre dostu bir şekilde sentezlemek için değerli bir araçtır. Geleneksel sentetik yöntemlere göre çeşitli avantajları vardır:
Kiralite veya "handedness", birkaç farklı mekanizma yoluyla büyük miktarlarda tek bir stereoizomer üretmek için asimetrik bir kataliz reaksiyonuna dahil edilebilir. Spesifik mekanizma, belirli reaksiyon koşullarına ve kullanılan katalizörün tipine bağlı olacaktır. En sık kullanılan mekanizmalar şunları içerir:
Asimetrik sentez, belirli bir stereokimyaya sahip bir molekülün yüksek verimle sentezlenmesi işlemidir. Bir molekülün özellikleri ve biyolojik aktiviteleri genellikle stereokimyasına bağlı olduğundan, kimyasal sentez araştırmalarının önemli bir alanıdır.
Asimetrik kataliz, asimetrik sentezde çok önemli bir araç olsa da, spesifik stereokimyaya sahip moleküller kiral kataliz, biyokataliz veya organokataliz yoluyla da üretilebilir.
Kiral kataliz, kimyasal reaksiyonları stereoselektif bir şekilde kolaylaştırmak için kiral katalizörlerin kullanımını içeren asimetrik bir kataliz alt alanıdır. Kiral bir katalizör, atomlarının belirli bir uzamsal düzenlemesine sahip olan ve ona bir kullanışlılık veya kiralite veren bir moleküldür. Kimyasal bir reaksiyonda kullanıldığında, kiral katalizör, yüksek verimde tek bir stereoizomer üretmek için substrat ile etkileşime girebilir.
Kiral katalizin önemi, birçok kimyasal reaksiyonun, farklı özelliklere ve biyolojik aktivitelere sahip olabilen bir stereoizomer karışımı üretmesi gerçeğinde yatmaktadır. Kiral katalizörler kullanılarak, tek bir stereoizomer seçici olarak üretilebilir. Bu stereoizomer, gelişmiş özelliklere ve daha fazla kullanışlılığa sahip olabilir.
Örneğin, ilaç endüstrisinde, bir ilacın etkinliği ve güvenliği genellikle stereokimyasına bağlıdır. Kiral kataliz, bir ilacın tek bir stereoizomerini üretebilir. Bu yöntem yüksek verim sağlar. İlacın terapötik potansiyelini arttırır. Aynı zamanda yan etki olasılığını da azaltır. Bu bileşiklerin tek stereoizomerlerini seçici olarak üretme yeteneği, özellikleri iyileştirebilir. Ayrıca verimliliği artırabilir ve israfı azaltabilir.
Biyokataliz veya enzimatik kataliz, kimyasal dönüşümleri katalize etmek için biyolojik olarak aktif bileşenlerin kullanılmasıdır. Biyokataliz, hücresiz, tamamen in vitro ortamlardan canlı hücre kültüründe fermantasyon aracılı süreçlere kadar değişen ortamlarda meydana gelen, esas olarak karbon merkezli reaksiyonların bir spektrumunu kolaylaştırır.
Biyokataliz, çeşitli nedenlerden dolayı geleneksel kimyasal katalize yararlı bir alternatif sunar. Enzimatik biyokatalizör reaksiyonları:
1. Yüksek derecede kemo-, bölgesel ve enantiyospesifiktir
2. Genellikle hızlı kinetiklere sahiptir
3. Kimyasal katalizörlerden daha ılıman koşullar altında çalışın
4. Metal katalizörlerin atık, toksisite ve maliyeti sorununu ortadan kaldırın
5. Kimyasal reaksiyonlarla ilişkili enerji gereksinimlerini azaltın
Organokataliz, katalitik aktivasyon yoluyla kimyasal reaksiyonları hızlandırabilen spesifik organik moleküller kullanır. Verimlilikleri ve seçicilikleri nedeniyle, organokatalizörler sürdürülebilir kimyaya yönelik çabalarda çekicidir ve yeşil kimyanın birkaç temel ilkesini mümkün kılar, bu da daha az tehlikeli sentez, daha fazla enerji verimliliği ve atom ekonomisi ile sonuçlanır.
Asimetrik organokataliz, farmasötik sentezlerde önemli olan istenen enantiyomerik ve/veya diastereomerik bileşik formlarının elde edilmesinde faydalıdır. Organokatalizörleri kullanan reaksiyonlar tipik olarak, katalizörün bir Lewis asidi, Lewis bazı, Brønsted asidi veya Brønsted bazı olarak hareket edip etmediğine bağlı olarak dört farklı mekanizma yoluyla ilerler. Bu nedenle, organokatalizin kapsamı geniştir ve birçok farklı reaksiyon sınıfını etkiler.
Reaksiyon kinetiğinin, mekanizmasının, katalitik döngülerinin ve değişkenlerin etkisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, enantiyomerik oranları ve ürün verimini optimize etmenin yanı sıra maliyetleri ve israfı azaltmak için çok önemlidir.
Doğru verileri elde etmek için sıcaklık, basınç, reaktan dozaj hızı ve karıştırma hızı gibi temel reaksiyon parametrelerinin hassas kontrolü kritik öneme sahiptir. Otomatik laboratuvar reaktörleri , bu kontrolü sağlamak için akademik ve endüstriyel ortamlarda yaygın olarak kullanılmaktadır. EasyMax™ laboratuvar reaktörü yeteneklerinin yakın zamanda -78 °C'ye kadar düşük hassas sıcaklık kontrolünü içerecek şekilde genişletilmesi, katalitik prosesler için tasarım alanını genişletiyor.
Üstün reaktör kontrolü, reaktiflerin, reaktanların, katalizör türlerinin, geçici ara ürünlerin ve yan ürün safsızlıklarının analizi dahil olmak üzere reaksiyon ölçümlerinin doğruluğunu artırır. Reaksiyon türlerinin gerçek zamanlı takibi, kinetik parametrelerin gelişimini bilgilendirebilecek ve katalitik döngüler de dahil olmak üzere önerilen reaksiyon mekanizmalarını destekleyebilecek veri açısından zengin deneylerin toplanmasını sağlar.
Yerinde, gerçek zamanlı FTIR ve Raman spektroskopisi , katalitik reaksiyonların daha derin bir şekilde anlaşılması için yerleşik tekniklerdir. ReactIR™ ve ReactRaman™ spektrometreleri, kimyasal reaksiyon analizi için tasarlanmıştır ve katalitik reaksiyon araştırmaları için sıklıkla gerekli olan çok çeşitli sıcaklık ve basınçların üstesinden gelebilen bir dizi yerleştirme probu ve akış hücresi sunar.
Kimyasal reaksiyonlardan otomatik numune alma, iki ölçekte zorlukları ele alarak üretkenliğin artmasını sağlar:
EasySampler™ , reaksiyon numunelerinin hat içi alımı, su verilmesi ve seyreltilmesi için tasarlanmış otomatik bir reaktör numune alma sistemidir. Numunelerin reaksiyon koşulları altında alınmasına olanak tanır ve manuel numune alma işlemi zorluklarını ortadan kaldırır.
DirectInject-LC™ , kromatografik ölçümler kullanarak kimyasal reaksiyonların yerinde, gerçek zamanlı analizini sağlar. Otomatik sistem, reaksiyon örneklemesi, söndürme, seyreltme ve kromatograf ile arayüz oluşturma gibi kromatografi ile ilgili doğal zor sorunları ele alır. DirectInject-LC, reaksiyon ilerledikçe anahtar türleri ayırt eder ve ölçer, reaksiyon kinetiği, mekanizması ve değişkenlerin reaksiyon sonucu üzerindeki etkisi hakkında derinlemesine bir anlayış sağlar. DirectInject-LC, gelişmiş ayırma ve analiz yeteneği için HPLC-MS, UHPLC ve kiral HPLC sistemleriyle arayüz oluşturur.
Katalitik reaksiyonları ölçeklendirirken, kimyasal reaksiyon modellemesindeki son gelişmeler, daha az safsızlık ile daha güvenli, daha yüksek verimli reaksiyonlar için gerekli bilgileri sağlar. Deneysel verilerin dinamik modellemesi, reaksiyon kinetiği ve reaksiyon değişkenlerinin etkisi hakkında daha derin bilgiler de sunar.
Chen, W., Cheng, Y., Zhang, T., Mu, Y., Jia, W., & Liu, G. (2021). N-1,6-Alkinonların NI / ANTFOS katalizli stereoselektif asimetrik molekül içi indirgeyici kuplajı. Organik Kimya Dergisi, 86(7), 5166–5182. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00079
Yazarlar, N-1,6-alkinonların asimetrik nikel katalizli indirgeyici kuplajından kiral üçüncül alilik alkoller (>99:1 E/Z stereoseçiciliği ve >99:1 er ile) içeren bir dizi pirolidinin sentezini bildirmektedir. Bunu, indirgeyici ajan olarak bir P-kiral mono-fosfin ligandı [(R)-AntPhos] ve trietilsilan ile bis (siklooktadien) nikel (0) kullanarak başardılar. Daha sonra, (R) -Antphos'un üçüncül alilik alkol parçasının stereoseçiciliğini ve enantiyoseçiciliğini nasıl etkilediğine odaklanarak reaksiyonun mekanizmasını araştırdılar. N-1,6-alkinonların (R)-AntPhos ile asimetrik indirgeyici bağlanmasının katalitik döngüsü için monomerik bir metalosiklik model önerdiler ve katalitik döngüyü araştırmak için yerinde bir FTIR deneyi gerçekleştirdiler.
Stokiyometik miktarlarda Ni(morina)2 ve (R)-AntPhos ligandı karıştırıldı ve katalitik döngünün ilk aşamasında Ni(0) (R)-AntPhos bileşiğinin göstergesi olan 1392-1'de bir IR bandı izlendi. N-1,6-alkinonun eklenmesiyle, 1708 cm-1'de güçlü bir keton bandı ortaya çıktı ve bu, alkinon önerilen katalitik döngünün üçüncü aşamasında Ni(II) metalosiklini oluşturmak üzere reaksiyona girdikçe yavaş yavaş azaldı. HSiEt3 indirgeyici ajanın eklenmesiyle, siklize üçüncül alilik alkol oluştukça zamanla azalan 2092 cm-1'lik bir bant gözlendi. Derinlemesine mekanik inceleme ve ReactIR verileri, yazarların siklo ekleme aşaması Ni (II) metalasilinin enantiyoseçiciliği belirlediğini ve (R) -AntPhos ligandının stereokimyayı etkileyen hacimli bir π-konjuge sistem sağlayarak anahtar olduğunu belirlemelerine izin verdi.
Sharma, H. A., Essman, J. Z. ve Jacobsen, E. N. (2021). Enantiyoselektif katalitik 1,2-boronat yeniden düzenlemeleri. Bilim, 374(6568), 752–757. https://doi.org/10.1126/science.abm0386
Yazarlar, katalitik olarak erişilen ortak kiral bir ara ürünün, üç ikameli stereomerkezlere sahip çok çeşitli moleküllerin sentezi için değerli olabileceğini belirttiler. Pinakol ile ikame edilmiş diklorometil boronatların bir katalizör yoluyla enantiyoselektif bir şekilde yeniden düzenlenmesinin, üç sübstitüe stereomerkezlerle sonuçlanabileceğini varsaydılar. Bir model reaksiyon olarak, bir lityum boronat substratının yeniden düzenlenmesi araştırıldı. Arilpiridin-tert-lösin türevi bir tiyoüre kullanılarak,% 48'lik bir ee ile bir α-kloro boronik ester ürünü sentezlendi. Lityum boronatın (diklorometil boronik asit pinakol ester ve n-butillityumdan) ilk sentezi sırasında tiyoüre mevcut olduğunda, ortaya çıkan α-kloro-boronik ester ürününün% 92'lik bir ee sergilediğini buldular.
Bu çalışmayı takiben, kararlı bir izotiyoüre-boronat prekatalizörü geliştirildi ve bu bileşik LiHMDS ile lityumlandığında, yerinde FTIR (ReactIR) ölçümleri hem izotiyoüre N-C-N bandında hem de amid C-O bandında önemli kaymalar gösterdi. HCl eklendiğinde bu kaymalar geri dönüşümlüydü. Yazarlar, ön katalizördeki N-H bağının, bir şelasyon işlemi yoluyla LiHMDS tarafından protondan arındırıldığını varsaydılar. DFT ölçümleri yapıldı ve gözlenen deneysel IR kaymaları desteklendi. Bu bilgilerle yazarlar, C-C, C-N ve C-O bağları içeren ve mükemmel ee ve verime sahip çok çeşitli moleküllerin sentezi için yeni lityum-tiyoüre-boronat katalizör sisteminin kapsamını incelemeye devam ettiler.
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klußmann, M., & List, B. (2016). Aldehitlerin ölçeklenebilir siyanosilasyonu için asimetrik karşı anyon yönelimli Lewis asidi organokatalizi. Doğa İletişimi, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Yazarlar, trimetilsilil siyanür ve bir kiral disülfonimid ön katalizörü kullanarak aldehitlerin siyanosilasyonu için asimetrik bir Lewis asidi kataliz yöntemi geliştirdiklerini bildirmektedir. Yüksek aktivitenin bir sonucu olarak, istenen siyanohidrin ürününün üretilmesinde %0.05-%0.005 katalizör yüklemeleri etkili olmuştur. Yazarlar, katalizörün su tarafından geri dönüşümlü olarak indüklenebilen aktif olmayan bir döneminin gözlendiğini bildirmektedir. Bu gelişmeyi daha iyi anlamak için, yerinde FTIR kullanıldı ve katalitik öncesi döngü hakkında önemli bilgiler sağladı.
Aldehit reaktantının konsantrasyonunu izlemek için, 1703 cm-1 karbonil bandı zamana karşı izlendi. İlginç bir şekilde, bir süre boyunca herhangi bir reaksiyon gözlenmedi, ardından dönüşüm hızla ilerledi. Yazarlar, hareketsiz dönemin nedeninin reaksiyon karışımındaki su ile ilgili olabileceğini düşündüler. Reaksiyon karışımına kontrollü miktarlarda su eklemeye yönelik deneysel bir protokol sayesinde, katalitik olarak aktif türlerin hidrolizi yoluyla aktivite eksikliğinden suyun gerçekten sorumlu olduğu kanıtlandı. Bir silil keten asetalin bir disülfonimid katalizörü varlığında bir aldehit ile reaksiyona sokulduğu daha önceki çalışmalarda, hareketsiz bir dönem gözlenmemiştir. Bunun, silil keten asetalin ön katalizör ile yüksek reaktivitesinden kaynaklanabileceğini ve aktif Lewis asidi katalizörünü anında yenileyebileceğini düşündüler. Bu hipotezi mevcut çalışmada test etmek için, aktivatör olarak katalitik miktarda silil keten asetal kullandılar ve hareketsiz dönemin önlendiğini buldular. Daha ileri deneylere dayanarak, uykuda olan dönemi yansıtan bir ön katalitik döngü önerdiler.
Asimetrik kataliz, kiral moleküllerin spesifik enantiyomerlerini sentezlemek için yaygın olarak uygulanan bir yöntemdir. Tipik olarak, asimetrik kataliz, bir veya daha fazla kiral ligand içeren organometalik bileşikleri içerir. İşlem katalitik olduğundan, kiral katalizörün önemsiz miktarları, istenen enantiyomerin önemli miktarlarını üreten prohiral substrat üzerinde hareket eder. Bu nedenle, ilaç, gıda, zirai ilaç ve kozmetik endüstrilerinin ihtiyaç duyduğu muazzam miktarlarda spesifik enantiyomerik bileşikleri üretmek için etkili bir araçtır.
Asimetrik kataliz, farmasötikler, zirai kimyasallar ve malzemeler gibi önemli kimyasalların üretiminde ve ayrıca doğal ürünlerin sentezinde önemli bir rol oynar. İlaç geliştirme ve kimya endüstrisindeki diğer birçok uygulama için gerekli olan enantiyopure bileşiklerin verimli bir şekilde üretilmesini sağlar. Asimetrik kataliz, Lewis asit-baz etkileşimleri, hidrojen bağı ve metal-ligand koordinasyonu dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalarla elde edilebilir. Asimetrik katalizde yaygın olarak kullanılan kiral katalizör örnekleri arasında kiral ligandlar, kiral yardımcılar ve kiral Lewis asitleri bulunur. Yeni ve daha verimli asimetrik katalitik süreçlerin geliştirilmesi, kiral sentezin verimliliğini ve seçiciliğini artırmak amacıyla kimyada aktif bir araştırma alanıdır.
Asimetrik katalizde kullanılan birçok kiral katalizör örneği vardır. En yaygın olanları:
Asimetrik katalizde bir ürünün stereokimyası, kiral katalizör tarafından kontrol edilir. Katalizör, reaksiyona giren moleküllerin etrafında, bir enantiyomerin oluşumunu diğerine göre seçici olarak destekleyen kiral bir ortamı indükler. Kiral katalizörün reaksiyonun stereokimyasını kontrol ettiği kesin mekanizma, katalizörün tipine ve katalize edilen reaksiyona bağlıdır.