Organokataliz, katalitik aktivasyon yoluyla kimyasal reaksiyonları hızlandırabilen spesifik organik moleküllerin kullanılmasıdır. Diğer iki ana katalizör sınıfının, organometallerin ve enzimlerin aksine, organokataliz, katalitik aktivasyonu sağlamak için metallerin veya büyük kompleks moleküllerin kullanılmasını gerektirmez. Verimlilikleri ve seçicilikleri nedeniyle, organokatalizörler sürdürülebilir kimyaya yönelik çabalarda ilgi görmektedir. Gerçekten de organokataliz, daha az tehlikeli sentezler, daha fazla enerji verimliliği ve atom ekonomisi sağlayarak yeşil kimyanın ana ilkelerinden birkaçını destekler.
Asimetrik organokataliz, farmasötik sentezlerde özellikle önemli olan istenen enantiyomerik ve/veya diastereomerik bileşik formlarını elde etmek için yararlıdır. Organokatalizörleri kullanan reaksiyonlar tipik olarak, katalizörün bir Lewis asidi, Lewis bazı, Brønsted asidi veya Brønsted bazı olarak hareket edip etmediğine bağlı olarak dört farklı mekanizma yoluyla ilerler. Bu nedenle, organokalizin kapsamı oldukça geniştir ve birçok farklı reaksiyon sınıfını etkiler.
Bu teknik dokümanda, METTLER TOLEDO teknolojileri tarafından sağlanan derinlemesine bilgi ve hassas kontrolün dört tematik konuda yeşil ve sürdürülebilir kimyayı desteklemeye nasıl yardımcı olduğunu gösteren yakın zamanda yapılan hakemli araştırmalardan örnekler sunulmaktadır:
Kiral sentezlerde organokatalizörlerin kullanılmasının sayısız avantajı vardır. Organokatalizörler, ucuz ve kolayca bulunabilen nispeten basit, sağlam moleküller olma eğilimindedir. Organokatalizörler, spesifik enantiyomerler oluşturmada verimli olacak şekilde uyarlanabilir. Metal içermedikleri için tipik olarak daha az toksiktirler ve temizlik için daha az tehlikeli atık oluştururlar. Organokataliz için gerekli reaksiyon koşulları, sıcaklık/basınç açısından daha az aşırı olma eğilimindedir ve organokatalizörler, örneğin organometalik katalizörlerden daha az hava ve neme duyarlıdır. Bu nedenle, organokataliz, sürdürülebilir kimyaya ulaşmak için çok umut vaat ediyor. Organokatalizörler, başka yollarla yapılması zor veya imkansız olan sentezleri gerçekleştirmek için oldukça faydalıdır. Enzimatik katalizörler oldukça aktif, verimli ve seçici olmalarına rağmen, sınırlı bir kapsama sahip olma eğilimindedirler ve kabul edilemez olabilecek bir enantiyomerin oluşumunu desteklerler.
Dezavantajlarla ilgili olarak, organokatalizörler enzimatik kataliz kadar verimli veya aktif değildir. Bu, katalizör yüklemelerinin çok daha yüksek olması gerektiği, reaksiyonların daha yavaş olma eğiliminde olduğu ve ürünleri katalizörden ayırmak için yapılan çalışmalarla ilgili sorunlar olduğu anlamına gelir. Bu nedenle, endüstriyel uygulamalar için organokataliz bazlı reaksiyonların ölçeklendirilmesi zor olabilir. Ayrıca, organokatalizörler, kimyanın C-H işlevselleştirmesinde olduğu gibi inert bağları aktive etmeyi gerektirdiği durumlarda organometalik katalizörlerden daha az verimlidir. Yeşil kimyadaki gelişmiş araştırmalarla hızlandırılan, daha toksik veya pahalı geçiş metallerinin yerini almak için demir gibi toprakta bol miktarda bulunan metallerin kullanımında önemli çabaların devam ettiğini ve böylece organokatalizin avantajlarından birini bir şekilde hafiflettiğini belirtmek önemlidir.
2000 yılında Profesör David MacMillan, reaksiyonları aktive etmek için alt stokiyometrik organik moleküllerin kullanımını tanımlamak için "organokataliz" terimini icat etti¹. 2005 yılında Profesör Benjamin List, organokatalizörlerin mekanizmalarına göre sınıflandırılabileceğini, yani Lewis asitleri veya bazları ve Brønsted asitleri veya bazları olarak hareket edebileceğini öne sürdü. Kiral metal içermeyen katalizörlerin geliştirilmesinde daha önce yapılan çalışmalardan bazıları, amin ve keton bileşiklerinin kullanımına odaklanmıştır. Bununla birlikte, son 20 yılda organokatalizörlerin araştırma ve geliştirmesinde önemli bir genişleme olmuştur. Bunlar arasında iminyum iyonları, piperidinler, eneminler, 4-dimetilaminopiridin (DMAP), 2-amino-2'-hidroksi-1,1'-binaftil (NOBIN), prolinler, imidazolidinonlar, tiyazolyum tuzları, amonyum enolatlar ve üre-, tiyoüre-, fosfen-, karben-, fosforik asit bazlı organokatalizörler. Organokatalizörler, Diels-Alder, Freidel-Crafts, Mannich aminoalkilasyonları, Michael ekleme reaksiyonları, aldol reaksiyonları vb. dahil olmak üzere en yaygın reaksiyon sınıflarından bazıları için kullanılmıştır. Çok çeşitli reaksiyon sınıfları için sentezlenmiş ve kullanılmış binlerce organokatalizör vardır.
1. Imbler, S., Santora, M., & Engelbrecht, C. (2021, 6 Ekim). Nobel Kimya Ödülü, Daha İyi Katalizörler Üreten Araç İçin Bilim Adamlarına Verildi. The New York Times. https://www.nytimes.com/2021/10/06/science/nobel-prize-chemistry.html
Organokataliz uygulaması, doğal avantajları nedeniyle katlanarak artmaktadır. Bu büyümenin nedeninin bir kısmı, bu katalitik süreçlerin kinetiğinin, mekanizmalarının ve yollarının derinlemesine anlaşılmasının doğrudan bir sonucudur. Organokatalizin endüstriyel uygulamalarına daha fazla önem verildikçe, ölçek büyütme ve reaksiyon koşullarının optimize edilmesi ile ilgili bilgilere artan bir ihtiyaç vardır.
Bu ölçümler için yüksek kaliteli veriler elde etmek, sıcaklık, basınç, reaktan dozaj hızı ve karıştırma hızı dahil olmak üzere temel reaksiyon parametrelerinin/değişkenlerinin hassas ve doğru bir şekilde kontrol edilmesini gerektirir. EasyMax™ ve OptiMax™ otomatik kimyasal reaktörler bu amaçla akademik ve endüstriyel laboratuvarlarda kullanılmaktadır. EasyMax'in kapasitesi, -90 °C'ye kadar düşük sıcaklıkların hassas kontrolünü sağlamak için yakın zamanda genişletildi ve böylece genel olarak katalitik süreçler için tasarım alanını genişletti. Ek olarak, EasyMax, reaksiyon termodinamik özelliklerini ölçmek ve güvenlik hususları için kalorimetrik özellik (EasyMax HFCal) ile donatılabilir.
Üstün reaktör kontrolünün sağladığı güvence, reaktifler, reaktanlar, katalizör türleri, geçici ara ürünler ve yan ürün safsızlıklarını içeren reaksiyon türlerinin ölçüm doğruluğuna olan güveni kolaylaştırır. Bu reaksiyon türlerinin yerinde, gerçek zamanlı takibinden elde edilen veri açısından zengin deneyler, kinetik parametrelerin geliştirilmesini hızlandırır ve katalitik döngüler de dahil olmak üzere önerilen reaksiyon mekanizmalarını destekler. Kimya literatüründe gösterildiği gibi, yerinde, gerçek zamanlı FTIR ve Raman spektroskopisi , katalitik reaksiyonların derinlemesine anlaşılması için kanıtlanmış yöntemlerdir. ReactIR ve ReactRaman™ ™ , kimyasal reaksiyon analizi için özel olarak tasarlanmıştır ve genellikle katalitik reaksiyon araştırmaları için gerekli olan geniş sıcaklık ve basınç aralığını idare eden bir dizi yerleştirme probu ve akış hücresi içerir.
Kromatografi ile analiz gerektiğinde, EasySampler™ , reaksiyon numunelerinin hat içi numune alımı, su verme ve seyreltme işlemleri için otomatik bir numune alma teknolojisidir. Bu teknoloji, numunelerin reaksiyon koşulları altında alınmasına izin vererek, zorlu sıcaklıklarda, basınçlarda ve/veya havaya duyarlı reaksiyonlarda gerçekleştirilen kimyasal maddenin manuel olarak örneklenmesiyle ilgili sorunları ortadan kaldırır. Çevrimiçi HPLC analizi için DirectInject-LC™ , neredeyse gerçek zamanlı reaksiyon ve kristalleşme anlayışı için kullanılabilir. Tam otomatik hızlı reaksiyon örneklemesi ve enjeksiyonu, HPLC'yi çevrimiçi reaksiyon izleme için güçlü ve yeni bir teknolojiye dönüştürür.
EasyMax ve OptiMax otomatik sentez reaktörleri , organokatalitik reaksiyonların araştırılması, geliştirilmesi ve parametre optimizasyonu için ideal kimya iş istasyonlarıdır. Sentez iş istasyonları, yüksek veya ortam altı sıcaklıklarda gerçekleştirilenler de dahil olmak üzere neredeyse tüm reaksiyon değişkenlerinin tam kontrolünü sunar.
ReactIR ve ReactRaman sistemleri, bilim insanlarının reaksiyon eğilimlerini ve profillerini gerçek zamanlı olarak ölçmelerine olanak tanıyarak kinetik, mekanizma, yollar ve reaksiyon değişkenlerinin performans üzerindeki etkisi hakkında son derece spesifik bilgiler sağlar. Moleküler spektroskopi kullanan bu analizörler, reaksiyon sırasında değiştikçe reaktanlar, reaktifler, ara ürünler, katalitik türler, ürünler ve yan ürünleri izler. Raman ve FTIR tamamlayıcı yöntemlerdir ve araştırılan kimyaya bağlı olarak her birinin kendi güçlü yönleri vardır.
EasySampler , tüm reaksiyon dizisi boyunca kimyasal reaksiyonların önceden programlanmış veya anlık, otomatik örneklemesini sağlar. EasySampler, reaksiyon numunelerini otomatik olarak yakalar, reaksiyon koşullarında numuneleri hemen söndürür ve son olarak numuneyi kullanıcı tarafından belirlenen bir konsantrasyona seyreltir.
DirectInject-LC , yerinde, gerçek zamanlı sıvı kromatografisi analiz yeteneği sağlayarak kimyasal reaksiyon analizinde önemli bir atılımı temsil eder. DirectInject-LC, tam otomatik numune alma ve enjeksiyon yoluyla numunelerin hızlı, yerinde analizini kolaylaştırarak reaksiyon ilerlemesinin sürekli izlenmesini sağlar.
Schnitzer, T. ve Wennemers, H. (2020). İkincil Amin Katalizörlerinin Solventsiz Koşullar Altında Aldol Reaksiyonu-Amin Katalizi ile Devre Dışı Bırakılması. Organik Kimya Dergisi, 85(12), 7633–7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
Yazarlar, kiral aminlerin, elektrofillerin ketonlar veya aldehitlerle reaksiyonları için mükemmel katalizörler olduğunu, ancak istenmeyen yan ürünlerin katalizörü çok düşük katalizör seviyelerinde devre dışı bırakabileceğini belirtmektedir. Amin katalizörleri için deaktivasyon sürecini araştırmak için, aldehitlerin ve nitroolefinlerin konjuge katılma reaksiyonlarını %≤1 mol'lük bir katalizör yüklemesinde etkili bir şekilde katalize eden bir tripeptit kullandılar. Deneylerinde, değişen reaktan konsantrasyonları ve katalizör yüklemeleri koşulları altında γ-nitroaldehit ürününün oluşumu için zamanın bir fonksiyonu olarak reaksiyon hızlarını izlemek için yerinde FTIR (ReactIR) kullandılar.
%1 veya %0.1'lik bir katalizör yüklemesinde, nitroolefin başlangıç malzemesinin en yüksek konsantrasyonu en yüksek reaksiyon hızı ile sonuçlandı. Yine de, her iki katalizör yüklemesi için de hız zamanla yavaşladı. Ayrıca, en düşük nitroolefin konsantrasyonunun daha yüksek bir reaksiyon hızı sağladığını ve 16 saat sonra, daha düşük başlangıç materyali konsantrasyonuna sahip reaksiyonlarla daha fazla ürün oluştuğunu gözlemlediler. Reaksiyon ilerledikçe zamanla oluşan bir bileşiğin katalizörü devre dışı bırakması gerektiğini belirttiler.
Daha fazla araştırma yoluyla, bir aldol reaksiyonunun, bir ara döngü dışı bileşik oluşturarak katalizörü devre dışı bıraktığını ve devre dışı bırakmanın yüksek substrat konsantrasyonlarında ve düşük katalizör yüklemelerinde en yüksek olduğunu belirlediler. Ayrıca, yüksek oranda kemoselektif bir peptit katalizörü kullanarak düşük katalizör yüklemesinde mükemmel verimler elde ettiler. Ürün verimi ile ilgili olarak, bu amin katalizörlerinin kullanılması, kemoselektivite, reaktivite ve stereoseçiciliğin önemli olduğunu belirttiler. Bu, sürdürülebilir kimya için arzu edilen solvent içermeyen reaksiyonlar düşünüldüğünde özellikle önemlidir.
Zhang, Z., & List, B. (2013). Kiral disülfonimid katalizli Mukaiyama Aldol reaksiyonunun kinetiği. Asya Organik Kimya Dergisi, 2(11), 957–960. https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182
Yazarlar, Mukaiyama aldol reaksiyonunun, kiral moleküllerin geliştirilmesi için etkili, kanıtlanmış bir yöntem olduğunu belirtmektedir. Önceki çalışmalarda, yazarlar güçlü Brønsted asitleri olan ve silile edildiğinde Mukaiyama aldol reaksiyonlarını yüksek enantiyoseçicilik ile katalize edebilen mükemmel organik Lewis asidi katalizörleri olan kiral sülfonimidler geliştirdiler. Ayrıca, birkaç Lewis asit katalizli dönüşümü araştırdıklarını ve bu organokatalizörlerin mekanizması hakkında daha fazla bilgi geliştirmek istediklerini belirtiyorlar. Bu makalede ele alınan araştırmada, ReactIR deneylerinden elde edilen verilere dayalı olarak Reaksiyon İlerleme Kinetik Analizi (RPKA) yoluyla kiral sülfonamid katalizli Mukaiyama aldol reaksiyonunun kinetik bir çalışmasını gerçekleştirdiler.
Bu deneylere dayanarak, disülfonimid 4 tarafından katalize edilen Mukaiyama aldol reaksiyonu için hız denkleminin rate=k x [1]0.55 x [2] x [4] olarak tanımlanabileceğini ve aktivasyon enerjisinin 2.9 kcal mol-1 olduğunu belirlediler, reaksiyonun düşük sıcaklıkta bile hızla ilerlediği gözlemiyle tutarlıdır. Ayrıca, kinetiğe dayanarak, katalizör dinlenme durumunun silillenmiş katalizör (5) ve katalizöre bağlı aldehitin (6) bir kombinasyonu olabileceği bir katalitik döngü önerdiler.
Zhang, Z., Bae, H. Y., Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M., & List, B. (2016). Aldehitlerin ölçeklenebilir siyanosilasyonu için asimetrik karşı anyon yönelimli Lewis asidi organokatalizi. Doğa İletişimi, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Yazarlar, trimetilsilil siyanür ve bir kiral disülfonimid ön katalizörü kullanarak aldehitlerin siyanosilasyonu için asimetrik bir Lewis asidi organokataliz yöntemi geliştirdiklerini bildirmektedir. Yüksek aktivitenin bir sonucu olarak, istenen siyanohidrin ürününün üretilmesinde %0,05 ila %0,005 katalizör yüklemeleri etkili olmuştur. Yazarlar, katalizörün su tarafından geri dönüşümlü olarak indüklenebilen aktif olmayan bir döneminin gözlendiğini bildirmektedir. Bu gelişmeyi daha iyi anlamak için yerinde FTIR kullanıldı ve katalitik öncesi döngü hakkında önemli bilgiler sağladı.
Aldehit reaktantının konsantrasyonunu izlemek için, 1703 cm-1 karbonil bandı zamana karşı izlendi. İlginç bir şekilde, bir süre boyunca herhangi bir reaksiyon gözlenmedi, ardından dönüşüm oldukça hızlı bir şekilde ilerledi. Yazarlar, hareketsiz dönemin nedeninin reaksiyon karışımındaki su ile ilgili olabileceğini düşündüler ve reaksiyon karışımına kontrollü miktarlarda su eklemenin deneysel bir protokolü, suyun gerçekten de katalitik olarak aktif türlerin hidrolizi yoluyla aktivite eksikliğinden sorumlu olduğunu kanıtladı. Bir silil keten asetalin bir disülfonimid katalizörü varlığında bir aldehit ile reaksiyona sokulduğu daha önceki çalışmalarda, hareketsiz bir dönem gözlenmemiştir. Bunun, silil keten asetalin ön katalizör ile yüksek reaktivitesinden kaynaklanabileceğini ve aktif Lewis asidi organokatalizörünü anında yenileyebileceğini düşündüler. Bu hipotezi mevcut çalışmada test etmek için, aktivatör olarak katalitik miktarda silil keten asetal kullandılar ve hareketsiz dönemin önlendiğini buldular. Daha ileri deneylere dayanarak, uykuda olan dönemi yansıtan bir ön katalitik döngü önerdiler.