Пересыщение и кристаллизация

Пересыщение — это неравновесное физическое состояние, при котором раствор содержит больше растворённого вещества, чем позволяет равновесная растворимость при заданных условиях, таких как температура и давление системы. Пересыщение также используется для описания уровня, при котором концентрация растворённого вещества превышает его растворимость при данных условиях, выражаемого как:
ΔC (пересыщение) = C (фактическая концентрация) – C* (растворимость). 

Кристаллизация происходит через серию взаимозависимых механизмов, уникально влияющих на выбор параметров процесса: нуклеация, рост, выделение масла, агломерация, разрушение, посев и переход полиморфов.

Часто эти механизмы происходят одновременно, что делает эффективное проектирование кристаллизации сложной задачей. Без понимания механизмов учёные вынуждены полагаться на метод проб и ошибок для настройки параметров процесса и оптимизации выхода, чистоты и размера кристаллов. Понимая, какие механизмы происходят во время кристаллизации, учёные могут применять стратегии для получения кристаллического продукта с желаемыми свойствами.

Прочитайте наше руководство «7 механизмов кристаллизации, скрывающихся между вашими образцами», чтобы узнать, как механизмы могут влиять на результат вашего процесса кристаллизации.

Пересыщение важно, потому что оно является движущей силой как для нуклеации кристаллов, так и для их роста.  Контроль пересыщения является ключом к достижению желаемых характеристик продукта, особенно конечного распределения размера кристаллов и фазы. В общем, при низком пересыщении кристаллы могут расти быстрее, чем нуклеируют, что приводит к большему размеру кристаллов. При более высоком пересыщении нуклеация кристаллов доминирует над их ростом, в конечном итоге приводя к меньшим кристаллам.

Типичный способ создания пересыщения — растворить вещество в растворителе при повышенной температуре, а затем охладить раствор. По мере снижения температуры система переходит в метастабильное пересыщенное состояние; при дальнейшем охлаждении достигается метастабильный предел. В этот момент происходит процесс нуклеации, пересыщение уменьшается или прекращается, и концентрация растворенного вещества в жидкой фазе в конечном итоге достигает равновесия на кривой растворимости.

Нуклеация — это рождение новых кристаллических ядер — либо спонтанно из раствора (первичная нуклеация), либо в присутствии уже существующих кристаллов (вторичная нуклеация). Рост кристаллов — это увеличение размера (или более точно «характеристической длины») кристаллов за счет осаждения растворенного вещества из раствора. Взаимосвязь между пересыщением, нуклеацией и ростом определяется хорошо известным набором (несколько упрощенных) уравнений, впервые изложенных Нивльтом.

Для систем органической кристаллизации порядок роста (g) обычно находится в диапазоне от 1 до 2, а порядок нуклеации (b) — от 5 до 10. При построении графиков этих уравнений для теоретического органического процесса кристаллизации становится очевидна важность пересыщения. При низком пересыщении кристаллы могут расти быстрее, чем образовываться, что приводит к более широкому распределению размеров кристаллов. Однако при более высоком пересыщении нуклеация кристаллов доминирует над их ростом, в конечном итоге приводя к меньшим кристаллам. На рисунке справа, показывающем связь пересыщения с нуклеацией, ростом и размером кристаллов, ясно иллюстрируется, насколько важно контролировать пересыщение для получения кристаллов желаемого размера и распределения.

Современные методы, такие как FTIR-спектроскопия с аттенюированным тотальным отражением (ATR), позволяют быстро и легко получать кривые растворимости и непрерывно контролировать уровень пересыщения в ходе эксперимента по кристаллизации. Более быстрые скорости охлаждения приводят к нуклеации при более низких температурах и к максимальному уровню пересыщения в процессе. Очень медленное охлаждение приводит к более высокой температуре нуклеации и низкому уровню пересыщения в процессе. Кубическое охлаждение в течение часа (сначала медленное, затем быстрое) обеспечивает средний уровень пересыщения в процессе. Более высокое пересыщение приводит к самым мелким кристаллам, так как нуклеация будет преобладать над ростом.

METTLER TOLEDO предлагает набор технологий процессного анализа для поддержки исследований и разработок (R&D) кристаллизации, а также производства продукции.  Эти технологии могут использоваться отдельно или в сочетании с автоматизированным химическим реактором, образуя интегрированную рабочую станцию кристаллизации.  К технологиям относятся:

• ReactIR – Inline, in-situ FTIR измеряет концентрации в фазе раствора в реальном времени для изучения растворимости и пересыщения, а также исследует кинетику и термодинамику полиморфизма в исследованиях кристаллизации растворитель-растворенное вещество.
  
• Раман-спектрометры -  Inline ReactRaman отслеживает образование частиц и кристаллизацию in situ во времени в растворителе или суспензии и контролирует изменения формы кристаллов при переходе метастабильных полиморфов в термодинамически стабильные формы.
• ParticleTrack — метод фокусированного отражения пучка (FBRM) является отраслевым стандартом для измерения частиц в процессе. Он предоставляет очень точное распределение длин хорд (CLD), чувствительное к размеру и количеству частиц, в реальном времени без необходимости отбора проб или подготовки образцов.
• EasyViewer с iC Vision – Inline анализатор размера частиц предоставляет изображения кристаллов, осадков и частиц в реальном времени. iC Vision обеспечивает анализ изображений частиц для мониторинга изменений процесса с помощью интуитивной аналитики и количественно оценивает размер и форму частиц с настраиваемыми алгоритмами. 

Юн Цао, Шичао Ду, Сяо Ке, Шицзе Сюй, Яншань Лань, Тэн Чжан, Вэйвэй Тан, Цзинкан Ван и Цзюньбо Гун, «Взаимодействие термодинамики и кинетики в полиморфном поведении гидробромида вортиоксетина при реактивной кристаллизации», Org. Process Res. Dev, 2020, 24, 1233−1243.

Реактивная кристаллизация связана с повышенными уровнями пересыщения для кристаллических соединений, образующихся в результате химической реакции.  В данной работе авторы исследовали влияние растворителей и пересыщения на полиморфизм гидробромида вортиоксетина, полученного методом реактивной кристаллизации.  Эксперименты проводились в четырех различных растворителях с заданным начальным пересыщением, и была изучена роль термодинамики и кинетики в образовании и преобразовании двух полиморфов.  Для лучшего понимания механизма этой реактивной кристаллизации применяли in-situ ИК-спектроскопию (ReactIR).

Полиморф B был идентифицирован как стабильная форма, а метастабильный полиморф A предпочитался при высоких уровнях пересыщения во всех четырех протестированных растворителях.  Также было установлено, что полиморф A образуется в растворителях с низкой способностью принимать водородные связи.  Измерения ReactIR показали, что влияние кинетики реакции на полиморфизм не является значительным.  Измерения ReactIR вместе с порошковой рентгеновской дифракцией использовались для отслеживания реактивной кристаллизации и полиморфного преобразования.  Исследователи сообщают, что контролирующим этапом является нуклеация и рост формы B, а скорость преобразования значительно увеличивается с растворимостью гидробромида вортиоксетина и начальным пересыщением.

Дан Ду, Го-Бин Жэнь, Мин-Хуэй Ци, Чжун Ли и Сяо-Юн Сюй, «Растворитель-опосредованное полиморфное превращение фамоксадона из формы II в форму I в нескольких системах смешанных растворителей», Crystals, 2019, 9, 161.

Авторы исследовали полиморфизм в лекарственном препарате фамоксадон и выявили наличие 6 полиморфов.  Они провели исследование растворитель-опосредованного полиморфного превращения (SMPT) из метастабильной формы II в стабильную форму I с использованием in-situ PAT технологий.  Измерения ParticleTrack FBRM фиксировали изменение длины хорды, а ReactIR с in situ зондом контролировал концентрации раствора во времени. Процесс SMPT выполнялся в автоматизированной лабораторной системе EasyMax с аналитическими зондами.

Авторы отмечают, что процесс полиморфного превращения фамоксадона состоит из трех этапов: растворение метастабильной формы, затем нуклеация и рост стабильной формы.  Это превращение вызвано разницей в растворимости двух полиморфов и соответствующим уровнем пересыщения стабильной формы I во время кристаллизации.  Процесс оказался достаточно быстрым: через 5 минут суспендированная форма II исчезла, а длина хорды, связанная с ростом формы I, увеличилась.  Концентрация раствора и пересыщение быстро уменьшились, что связано с ростом формы I. Результаты PAT и рентгеновской дифракции показали, что из 6 полиморфов фамоксадона форма I является термодинамически стабильной, а процесс роста формы I является лимитирующим этапом растворитель-опосредованного полиморфного превращения.

Тэн Чжан, Юмин Лю, Шичао Ду, Сонгу Ву, Дандан Хань, Шиюань Лю и Цзюньбо Гун, «Контроль полиморфов путем изучения влияния растворителя и пересыщения на гидросульфат клопидогреля при реактивной кристаллизации», Cryst. Growth Des, 2017, 17, 6123−6131.

Авторы отмечают, что метастабильные полиморфные лекарственные препараты часто обладают улучшенной биодоступностью и могут быть сложными в производстве и поддержании из-за возможного перехода в более стабильный полиморф. Их исследование было сосредоточено на реактивной кристаллизации гидросульфата клопидогреля (CHS) и изучении двух форм соединения с учетом растворителя и уровней пересыщения.  Для определения связи между взаимодействиями растворитель-растворенное вещество и последующим полиморфизмом использовали in-situ ATR-IR (ReactIR) для непрерывного мониторинга концентрации растворенного вещества и контроля пересыщения во время кристаллизации, а FBRM (ParticleTrack) применяли для мониторинга количества частиц.  Полиморфы исследовали в девяти различных растворителях с разным пересыщением, а реакции проводились в автоматизированном лабораторном реакторе (EasyMax).

Были представлены данные по пересыщению и образованию полиморфов CHS в 2-пропаноле и 2-бутаноле, приводящие к образованию формы II и формы I соответственно, а ATR-FTIR и FBRM контролировали кинетику и концентрацию CHS в реальном времени во время реактивной кристаллизации. Разные уровни пересыщения достигались изменением количества клопидогреля и серной кислоты. Из работы авторы сделали вывод, что индукционный период нуклеации является кинетически лимитирующим этапом, а пересыщение — основным фактором, определяющим образование полиморфов CHS при реактивной кристаллизации в двух различных растворителях. Для условий и растворителей, использованных в этих экспериментах, было установлено, что термодинамически стабильный полиморф образуется при s < 18, а метастабильная форма — при более высоком уровне пересыщения (s > 21).