바이오의약품에서의 스케일업 및 스케일다운을 최적화하는 것은 실험실 규모의 실험에서 전면 상업 생산으로 성공적으로 전환하는 데 필수적입니다.
벤치탑 용기에서 공장 현장으로 바이오공정을 확장하는 일은 거의 선형적인 여정이 아닙니다. 단클론항체(mAb) 발현은 15 L 유리 바이오리액터에서 잘 작동할 수 있지만, 산업 규모로 전환되면 혼합 지연, kLa 변동, 열 구배와 같은 물리적 스트레스가 발생하여 수년간의 개발 성과를 위태롭게 할 수 있습니다. 20,000 L 작업 규모로 스케일업하는 것은 단순한 하드웨어 업그레이드가 아니라, 데이터 도전 과제입니다.
공정 분석 기술(PAT) 은 이를 충족시키기 위한 통합 프레임워크를 제공하며, 스케일업 파라미터와 스케일다운 모델을 동기화하여 모든 단계에서 공정 제어를 유지하고, 벤에서 생산까지 신뢰할 수 있고, 한 번에 성공하는 전환을 보장합니다.
스케일업은 생물학적으로 검증되고 최적화된 소규모 공정을 수천 리터의 배양용량을 처리할 수 있는 신뢰성 높고 효율적인 산업 규모 공정으로 전환하기 때문에 중요합니다.
산업 규모의 바이오제조만이 바이오치료제(예: 단클론 항체)를 대량으로 생산 가능하게 하여, 전 세계 환자들이 경제적으로 접근할 수 있는 수준으로 만들어줍니다.
유망한 실험실 발견을 규제 승인에 필요한 일관되고 반복 가능한 제조 공정으로 전환합니다.
이는 대용량에서만 나타나는 고유한 공학적 과제, 예를 들어 비균질성, kLa 로 측정되는 산소 전달 한계, 핵심 공정 변수의 불일치 등을 직접적으로 해결합니다.
스케일업은 세포주, 배지, 공정 조건이 산업적 현실 속에서 실제로 잘 적응할 수 있는지를 최종적으로 검증하는 과정입니다. 이는 환자에게 치료제를 대규모로 전달하는 데 있어 성패를 가르는 단계입니다.
Ehsan Mahdinia, Industry Manager for Pharma and Biotechnology
둘 다 바이오제조에 필수적이지만, seed train과 scale-up을 명확히 구분하는 것이 중요합니다:
측면 | Seed Train | Scale-Up |
주요 목표 | 세포 바이오매스를 정기적으로 증식 | 산업 생산 규모에 도달하기 위한 일회성의 엄격한 공정 |
복잡성 | 낮음에서 보통 수준: 확립된 프로토콜을 따름 | 높음: 상당한 미지의 요소와 복잡한 공학적 전환이 수반됨 |
모니터링 | 최소: 확립된 프로토콜에 기반 | 상세한 특성화와 제어를 위한 PAT의 집중적 활용 |
위험 프로필 | 낮음: 일상적으로 수천 번 반복됨 | 높음: 실패 비용이 크고 제품 파이프라인에 심각한 영향을 미침 |
Seed train은 확립된 프로토콜을 사용하여 세포 배양 배치를 정기적으로 증식합니다. 반면, Scale-Up은 공정 매개변수가 신뢰성 있게 전환되고, 생산 규모에서의 치명적인 실패를 방지하기 위해 엄격한 실험과 특성 분석이 필요합니다.
스케일업 여정은 서로 다른 단계들로 이루어져 있으며, 각 단계는 고유한 과학적 및 운영상의 목적을 수행합니다:
Scale | 작업 볼 | 일반적인 바이오파마 활용 사례 |
Micro-Scale | < 500 mL | 클론 선별, 고처리량 배지 스크리닝, 초기 공정 개발 |
Benchtop-Scale | 0.5 L – 15 L | 성장 파라미터 최적화, 초기 개념 검증(POC) 연구 |
Pilot-Scale | 15 L – 500 L | 확장성 검증, 공정 개선, 임상용 물질 생산 |
Production-Scale | > 1000 L | 최적화된 제어가 적용된 본격적인 상업용 바이오제조 |
파일럿 규모 바이오리액터는 실험적 검증의 장입니다. 이는 산업 조건을 효과적으로 모방할 수 있을 만큼 충분히 큰 규모로 운영되므로, 본 생산 공정에 수반되는 과도한 재정적·운영상의 위험 없이 혼합, 산소 전달, 영양분 공급과 같은 스케일업 매개변수를 시험할 수 있습니다.
온디맨드 웨비나를 시청해 보세요. 이 웨비나에서는 바이오제약 운영에서 PAT이 스케일업·스케일다운에 수행하는 중요한 역할을 살펴봅니다.
파일럿 스케일은 확장성에 대한 핵심 질문에 답이 나오는 단계입니다. 데이터를 수집하고 매개변수를 조정한 다음, 생산의 운명을 결정하는 MSAT(Manufacturing Sciences and Technology) 팀에 청사진을 넘깁니다.
Ehsan Mahdinia, Industry Manager for Pharma and Biotechnology
대규모 바이오리액터에서 가장 큰 기술적 난관은 일관되고 균질한 환경을 유지하는 것입니다. 부피가 증가하면 다음과 같은 이유로 혼합이 어려워집니다:
호기성 바이오공정(예: CHO 세포를 사용해 단클론항체(mAbs)를 생산하는 공정)에서는 산소는 제한 영양소입니다. 산소 공급이 실패하면 세포는 생산을 멈추거나 죽습니다.
체 산소 전달 계수(Volumetric Oxygen Transfer Coefficient)는 기상에서 액상으로의 산소 전달 효율을 측정하는 데 있어 가장 중요한 지표입니다.
산소가 없으면 세포는 에너지 부족에 직면하게 됩니다. 세포는 죽거나 생산을 멈춥니다. 이 매개변수는 바이오제약에서 혼합 시간이나 전단 응력보다 스케일업 전략을 결정하는 데 더 큰 영향을 미칩니다.
Ehsan Mahdinia, Industry Manager for Pharma and Biotechnology
효과적인 스케일업을 위해서는 중요한 품질 특성(CQAs)을 결정하는 모든 핵심 공정 변수(CPPs)를 실시간으로 모니터링하고 제어하는 것이 필요합니다.
PAT는 이러한 제어를 위한 필요한 도구를 제공합니다:
중요 매개변수 | 중요성 | 대규모에서의 과제 | PAT 솔루션 |
pH | 세포 생존성과 제품 무결성에 매우 중요 | 데드 존으로 인해 국소적인 pH 편차가 발생하고 그에 따른 세포 사멸이 일어날 수 있음 | 고정밀 인라인 pH 센서와 여러 지점의 샘플링 |
ORP | 수준이 높으면 세포에 산화 스트레스를 유발할 수 있음. 수준이 낮으면 제품 분해가 발생함 | 최종 제품 품질에 영향 | 선제적 제어를 위한 실시간 인라인 ORP 모니터링 |
CO2 농도 | 세포 대사와 제품 효능에 영향을 미침 | 정수압으로 인해 크고 깊은 발효기에서 축적됨 | 인라인 CO2 센서와 필수적인 가스 배출 분석 |
PAT 도구를 마이크로 스케일부터 생산 단계까지 일관되게 통합하면 공정 성능을 크게 향상시키는 통합 디지털 프레임워크가 구축됩니다:
편차가 발생할 때 더 빠른 근본 원인 분석과 문제 해결을 가능하게 합니다.
기술 이전 과정에서 시드 트레인 실패와 공백의 발생을 줄여줍니다.
통합된 디지털 감사 추적 기록을 제공하여 강력한 규제 제출을 지원합니다.
업계는 세척 검증을 단순화하고, 교차 오염 위험을 줄이며, 정밀한 스케일다운 연구를 용이하게 하기 위해 일회용 센서를 점점 더 많이 채택하고 있습니다.
모델링할 수 없는 것은 제어할 수 없고, 모니터링할 수 없는 것은 모델링할 수 없습니다. PAT는 스케일업 여정 전반에서 우리의 눈과 귀입니다.
Ehsan Mahdinia, Industry Manager for Pharma and Biotechnology
스케일다운은 벤치탑 발효기와 같은 더 작고 관리하기 쉬운 시스템에서 대규모 생산 조건을 재현하는 것을 의미합니다. 이 접근법은 공정 개발, 최적화, 문제 해결, 그리고 전체 규모 생산으로 전환하기 전후의 스케일 간 일관성을 보장하는 데 매우 중요합니다.
효과적인 스케일다운의 핵심 요소는 R&D에서 파일럿 플랜트, 그리고 전체 생산에 이르기까지 모든 규모에서 일관된 센서 기술을 사용하는 것입니다. pH 및 용존 산소(DO) 센서를 Intelligent Sensor Management (ISM) 기술과 함께 동일하게 활용하면 수많은 이점을 제공합니다. ISM 센서는 고급 진단 기능, 플러그 앤 측정(plug-and-measure) 기능, 그리고 엄격한 규제 기준 준수를 제공합니다. 이러한 일관성은 교정 절차를 단순화하고, 공급망을 간소화하며, 높은 데이터 품질과 신뢰성을 보장합니다.
정확한 교정은 효과적인 스케일다운 공정의 기반이 됩니다. 센서는 사용 전에 신뢰할 수 있는 기준선을 설정하기 위해 정밀한 two-point 교정 (예를 들어 DO 센서의 경우 제로 가스와 보정된 공기 포인트)을 거칩니다. 멸균 후에는 과압 및 멸균 필터 배압과 같은 요인으로 인해 센서에 약간의 편차(offset)가 생길 수 있습니다. 교정 적합성과 센서 정확도를 유지하기 위해, 공정 스케일링 방법은 재교정 대신 센서 판독값을 원하는 값으로 조정함으로써 성능 저하 없이 편차를 보정합니다.
스케일 전반에 걸쳐 유사한 공정 파라미터와 센서 기술을 유지하면 원활한 기술 이전이 보장되고, 변동성이 줄어들며, 공정의 견고함이 향상됩니다.
ISM을 활용한 예측 진단은 적시에 유지보수와 교정을 가능하게 하여 이를 추가로 지원하고, 가동 중단 시간을 줄이며 중요한 제조 배치 중 발생하는 중단을 방지합니다.
정확하고 디지털화된, 신뢰할 수 있는 Process Analytical Technology (PAT)를 스케일다운 전략에 통합하면 중요한 품질 속성과 공정 변수를 실시간으로 모니터링하고 제어할 수 있습니다. 이러한 데이터 기반 접근 방식은 더 원활한 근본 원인 분석을 가능하게 하여 공정 제어, 제품 품질 및 규제 준수는 개선하고 운영 비용과 위험은 줄입니다.
성공적인 바이오의약품 제조는 강력한 PAT로 뒷받침되는 스케일업 및 스케일다운 모델의 원활한 통합에 달려 있습니다. 규모가 달라져도 일관된 장비와 실시간 데이터 흐름을 유지하면 연구실에서 생산 현장으로의 전환을 "처음부터 올바르게" 이룰 수 있습니다. 이러한 전략은 생산 리스크를 줄이고 공정 개발을 가속화함으로써, 생명을 살리는 생물학적 제제를 경제적이면서도 규정을 준수하는 방식으로 제조하는 직접적인 경로를 제공합니다.
Dr. Ehsan Mahdinia is a recognized authority in the biopharmaceutical space, combining deep technical rigor with a vision for the future of process analytics. Whether he is shaping the curriculum for advanced biomanufacturing or managing global segments at METTLER TOLEDO, his focus remains on optimizing the intersection of biology and engineering. His unique background allows him to speak the language of both the research scientist and the industrial operator, ensuring excellence at every stage of the product lifecycle.