Organocatalisi

L'organocatalisi prevede l'uso di specifiche molecole organiche in grado di accelerare le reazioni chimiche mediante l'attività catalitica. A differenza delle altre due principali classi di catalizzatori, ovvero i composti metallorganici e gli enzimi, l'organocatalisi non richiede l'uso di metalli né di molecole grandi e complesse per lo sviluppo dell'attività catalitica. Per via della loro efficienza e selettività, gli organocatalizzatori sono particolarmente interessanti nell'ambito della chimica sostenibile. L'organocatalisi supporta infatti molti principi chiave della chimica verde, offrendo sintesi meno pericolose, una maggiore efficienza energetica e atomica.

Nell'ambito della sintesi asimmetrica, gli organocatalizzatori sono utili per ottenere la forma enantiomerica e/o diastereomerica desiderata per i composti, particolarmente importante nelle sintesi farmaceutiche. Le reazioni che sfruttano gli organocatalizzatori procedono generalmente secondo quattro meccanismi distinti, basati sull'eventuale azione del catalizzatore come acido di Lewis, base di Lewis, acido di Bronsted o base di Bronsted. Pertanto, l'ambito dell'organocatalisi è piuttosto ampio e interessa diverse classi di reazioni. 

L'impiego degli organocatalizzatori nelle sintesi chirali offre numerosi vantaggi. Gli organocatalizzatori tendono a essere molecole relativamente semplici e robuste, poco costose e facilmente disponibili. È possibile personalizzarli in modo da renderli efficienti nella creazione di enantiomeri specifici. Essendo privi di metalli, sono generalmente meno tossici e producono meno rifiuti pericolosi da smaltire. Le condizioni delle reazioni previste per l'organocatalisi tendono a essere meno estreme per ciò che riguarda temperatura/pressione e gli organocatalizzatori sono meno sensibili all'aria e all'umidità rispetto, ad esempio, ai catalizzatori metallorganici. Per questo, l'organocatalisi è particolarmente promettente nella prospettiva della chimica sostenibile. Gli organocatalizzatori sono piuttosto utili per le sintesi difficili o impossibili da eseguire con altri mezzi. Pur essendo particolarmente attivi, efficienti e selettivi, gli enzimi impiegati come catalizzatori tendono ad avere un ambito limitato e a favorire la formazione di un enantiomero, cosa che potrebbe non essere accettabile.

Per ciò che riguarda invece gli svantaggi, gli organocatalizzatori non appaiono particolarmente efficienti o attivi se confrontati, ad esempio, alla catalisi enzimatica. Ciò significa che i caricamenti dei catalizzatori devono essere molto più elevati, le reazioni tendono a essere più lente e si verificano problemi associati al work-up per la separazione dei prodotti dal catalizzatore. Pertanto, la scalabilità delle reazioni basate su organocatalizzatori per applicazioni industriali può essere complessa. Inoltre, gli organocatalizzatori non sono efficienti quanto i catalizzatori metallorganici quando la procedura richiede l'attivazione di legami inerti, come nella funzionalizzazione C-H. È importante ricordare che, grazie all'accelerazione impressa dalla ricerca nell'ambito della chimica verde, sono stati messi in atto importanti sforzi che mirano all'impiego di metalli abbondanti, come il ferro, per sostituire quelli di transizione più tossici o costosi, il che mitiga in qualche modo uno dei vantaggi degli organocatalizzatori. 

Nel 2000, il professor David MacMillan ha coniato il termine "organocatalisi" per descrivere l'impiego di molecole organiche sub-stechiometriche per attivare le reazioni. Nel 2005, il professor Benjamin List suggerì di classificare gli organocatalizzatori a seconda del rispettivo meccanismo, ovvero alla loro azione come acidi o basi di Lewis e acidi o basi di Bronsted. Parte del precedente lavoro per lo sviluppo di catalizzatori chirali privi di metalli si era concentrato sull'uso di composti di ammine e chetoni. Tuttavia, negli ultimi 20 anni le attività di ricerca e sviluppo sugli organocatalizzatori hanno conosciuto un'importante espansione. Oggi includono ioni imminio, piperidine, enammine, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), 2-ammino-2'-idrossi-1,1'-binaftile (NOBIN), proline,imidazolidinoni, sali di tiazolo, enolati di ammonio e organocatalizzatori basati su urea, tiourea, fosfene, carbene e acido fosforico. Gli organocatalizzatori sono stati utilizzati per alcune delle più comuni classi di reazioni, come quelle di Diels-Alder, Freidel-Crafts, Mannich, Michael, le reazioni aldoliche, ecc. Sono stati sintetizzati e impiegati migliaia di organocatalizzatori per un'ampia gamma di classi di reazioni.

L'applicazione degli organocatalizzatori sta crescendo esponenzialmente per via dei loro vantaggi intrinseci. Parte del motivo di questa crescita è diretta conseguenza dell'approfondita conoscenza della cinetica, del meccanismo e dei pathway di questi processi catalitici. Per via della maggiore attenzione rivolta alle applicazioni industriali dell'organocatalisi, la necessità di informazioni correlate allo scale-up e all'ottimizzazione delle condizioni di reazione sta continuando a crescere.

L'acquisizione di dati di alta qualità per queste misure richiede un controllo accurato dei parametri/delle variabili fondamentali, tra cui temperatura, pressione, velocità di dosaggio e agitazione del reagente. I reattori chimici automatici EasyMax e OptiMax vengono impiegati nei laboratori accademici e industriali per questo scopo. La capacità di EasyMax è stata recentemente ottimizzata per consentire un controllo accurato di temperature fino a -78 °C e ampliare così lo spazio di progettazione dei processi catalitici in generale. Inoltre, il reattore EasyMax può essere dotato della capacità calorimetrica (EasyMax HFCal) per misurare le proprietà termodinamiche della reazione, oltre che per considerazioni sulla sicurezza.

Il controllo superiore offerto dal reattore garantisce l'accuratezza di misura di specie reattive che includono reagenti, reattanti, specie catalitiche, intermedi transienti e impurità dei sottoprodotti. Le grandi quantità di dati ottenute dal monitoraggio in situ e in tempo reale di queste specie reattive accelerano lo sviluppo di parametri cinetici e supportano i meccanismi di reazione proposti, compresi i cicli catalitici. Come dimostrato nella letteratura chimica, la spettroscopia FTIR e Raman in situ e in tempo reale sono metodi comprovati per una comprensione approfondita delle reazioni catalitiche. ReactIR e ReactRaman sono specificamente progettati per l'analisi delle reazioni chimiche e dispongono di una gamma di sonde a immersione e celle di flusso in grado di gestire l'ampio range di temperatura e pressione spesso necessario per lo studio delle reazioni catalitiche. Quando è richiesta l'analisi offline mediante cromatografia, EasySampler offre la tecnologia di campionamento automatico ideale per l'acquisizione in linea, il quenching e la diluizione dei campioni della reazione. Questa tecnologia consente di recuperare i campioni nelle condizioni di reazione, eliminando i problemi associati al campionamento chimico manuale eseguito per reazioni sensibili all'aria e/o a temperature e pressioni impegnative.

I reattori di sintesi automatici EasyMax e OptiMax sono stazioni chimiche ideali per la ricerca, lo sviluppo e l'ottimizzazione dei parametri delle reazioni organocatalitiche. Le stazioni di sintesi offrono un controllo altamente accurato di pressoché tutte le variabili delle reazioni, comprese quelle eseguite a temperature elevate o al di sotto della temperatura ambiente.

• Controllano tutti i parametri critici compresa velocità di dosaggio del reagente, temperatura, miscelazione, pressione, ecc.
• Tecnologia comprovata per l'esecuzione di analisi di cinetica e meccanica.
• Offrono un supporto superiore per gli studi di DoE e gli esperimenti che prevedono grandi quantità di dati, come l'analisi della cinetica dello sviluppo della reazione.
• Ideali per l'ottimizzazione e lo scale-up di reazioni organocatalitiche, di catalisi organometallica ed enzimatica
• Integrano perfettamente la spettroscopia in situ e in tempo reale, compresi i metodi ReactIR (FTIR), ReactRaman (Raman) e EasySampler per il campionamento automatico in situ del reattore quando è richiesta l'analisi offline.
• Il software iC consente di eseguire e controllare in modo automatico tutti gli esperimenti e gli strumenti periferici assicurando inoltre la completa acquisizione e tracciabilità dei dati

I sistemi ReactIR e ReactRaman consentono agli scienziati di misurare i trend e i profili delle reazioni in tempo reale, fornendo informazioni molto specifiche sulla cinetica, sul meccanismo, sui pathway della reazione e sull'influsso che le relative variabili hanno sulle prestazioni. Utilizzando la spettroscopia molecolare, questi analizzatori monitorano la variazione di reattanti, reagenti, intermedi, specie catalitiche, prodotti e sottoprodotti nel corso della reazione. Raman e FTIR sono metodi complementari, ciascuno con i propri punti di forza a seconda dell'analisi chimica in fase di studio.

• La definizione del profilo ottenuta dal confronto tra concentrazione e tempo fornisce i parametri cinetici e informazioni sui meccanismi di reazione, compresi i cicli catalitici
• L'analisi in situ elimina i ritardi e l'irriproducibilità associata al campionamento per l'analisi offline
• Misura delle sintesi in modalità batch e a flusso continuo
• Sonde a immersione e celle di flusso disponibili per favorire le diverse condizioni associate alle reazioni catalitiche
• Capacità di ottenere dati strutturali e cinetici nelle reazioni catalitiche e non catalitiche comprovata dalla letteratura specialistica 

EasySampler offre un campionamento automatico pre-programmato o istantaneo delle reazioni chimiche su un'intera sequenza di reazione. EasySampler acquisisce automaticamente i campioni, ne esegue immediatamente il quenching nelle condizioni di reazione e, infine, li diluisce in base alla concentrazione specificata dall'utente. 

• Fornisce campioni accurati, riproducibili e rappresentativi a intervalli definiti dall'utente per l'analisi HPLC offline finalizzata allo studio della cinetica di reazione e alla definizione dei profili di impurità
• Miscele eterogenee di campioni, reazioni sensibili all'aria e all'umidità e reazioni sotto pressione e/o in condizioni a rischio di esplosione
• Possibilità di esecuzione continua degli esperimenti per ottimizzare la produttività organizzativa e personale
• Eliminazione dei problemi di sicurezza, delle noie e della potenziale irriproducibilità del campionamento manuale

Schnitzer, T. and Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), 7633–7640.

Gli autori sostengono che le ammine chirali sono eccellenti catalizzatori per le reazioni degli elettrofili con chetoni e aldeidi, ma che prodotti collaterali indesiderati possono disattivare il catalizzatore quando i suoi livelli sono molto bassi. Per sondare il processo di disattivazione dei catalizzatori amminici, hanno impiegato un tripeptide in grado di catalizzare efficacemente le reazioni di addizione di aldeidi e nitroolefine a un livello di caricamento del catalizzatore pari a ≤1 mol %. Nel corso degli esperimenti, hanno impiegato l'analisi FTIR (ReactIR) in situ per monitorare le velocità di reazione come funzione del tempo per la formazione di γ-nitroaldeidi in condizioni variabili di concentrazioni di reattante e caricamenti del catalizzatore.

Con un caricamento del catalizzatore pari a 1% o 0,1%, la concentrazione più elevata del materiale di partenza delle nitroolefine è stata ottenuta alla massima velocità di reazione; tuttavia, per entrambi i caricamenti del catalizzatore, la velocità decresce nel tempo. Inoltre, è stato osservato che la più bassa concentrazione di nitroolefine ha determinato la velocità di reazione maggiore e che dopo 16 ore si era formato altro prodotto da reazioni con concentrazioni di materiale di partenza inferiori. Gli autori sostengono che un composto formatosi nel corso della reazione deve avere disattivato il catalizzatore.

Attraverso ulteriori indagini, hanno stabilito che una reazione aldolica stava disattivando il catalizzatore tramite la formazione di un composto intermedio fuori ciclo e che la disattivazione è maggiore a concentrazioni di substrato elevate e caricamenti del catalizzatore ridotti. Inoltre, utilizzando un catalizzatore peptidico altamente chemoselettivo sono stati in grado di ottenere rese eccellenti con un basso caricamento del catalizzatore. Per quanto riguarda la resa, gli autori hanno sottolineato l'importanza di utilizzare questi catalizzatori amminici, la chemoselettività, nonché la reattività e la stereoselettività. Ciò è particolarmente importante quando si considerano le reazioni senza solventi previste dalla chimica sostenibile.

Zhang, Z. & List, B. (2013). Kinetics of the Chiral Disulfonimide‐Catalyzed Mukaiyama Aldol Reaction. Asian J. Org. Chem.,2, 957 – 960. DOI: 10.1002/ajoc.201300182.

Gli autori sostengono che la reazione aldolica di Mukaiyama è un metodo comprovato ed efficace per lo sviluppo di molecole chirali. Nel precedente lavoro, gli autori hanno sviluppato solfonimmidi chirali, ovvero acidi di Bronsted forti che, se sililati, diventano eccellenti catalizzatori degli acidi di Lewis organici, in grado di catalizzare le reazioni aldoliche di Mukaiyama con enantioselettività elevata. Inoltre, affermano di aver esaminato diverse trasformazioni catalizzate dagli acidi di Lewis e che desideravano sviluppare maggiori dati sul meccanismo di questi organocatalizzatori. Nell'ambito della ricerca trattata in questo articolo, gli autori hanno eseguito uno studio cinetico della reazione aldolica di Mukaiyama catalizzata da disolfonimmidi chirali tramite RPKA (Analisi cinetica dello sviluppo di una reazione) basata sui dati ottenuti dagli esperimenti ReactIR.

In base a questi esperimenti, gli autori hanno stabilito che l'equazione della velocità per la reazione aldolica di Mukaiyama catalizzata da disolfonimmide 4 può essere descritta come pari a k ^x [1]^{0,55 x} [2] ^x [4] e che l'energia di attivazione è di 2,9 kcal mol^-1 , in conformità all'osservazione secondo cui la reazione procede rapidamente anche a bassa temperatura. Inoltre, sulla base dei dati cinetici, hanno proposto un ciclo catalitico in cui lo stato di riposo del catalizzatore potrebbe essere una combinazione del catalizzatore sililato (5) e dell'aldeide legato al catalizzatore (6). 

Zhang, Z., Bae, H.Y., Guin, J., Rabalakos, C.,van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M. and List, B. (2016). Asymmetric counteranion-directed Lewis acid organocatalysis for the scalable cyanosilylation of aldehydes. Nat. Commun., 7, 12478. DOI: 10.1038/ncomms12478

Gli autori descrivono lo sviluppo di un metodo asimmetrico di organocatalisi con acido di Lewis per la cianosililazione degli aldeidi mediante l'uso di trimetilsilil cianuro e un pre-catalizzatore disolfonimmidico chirale. A fronte dell'elevata attività, caricamenti del catalizzatore da 0,05% a 0,005% hanno permesso di ottenere il prodotto cianidrico desiderato. Gli autori indicano di aver osservato un periodo di inattività del catalizzatore che può essere reversibilmente indotto dall'acqua. Per comprendere ulteriormente questo sviluppo, è stata utilizzata l'analisi FTIR in situ, che ha fornito importanti informazioni sul ciclo pre-catalitico.

Per esaminare la concentrazione del reattante aldeidico, la banda di carbonile 1703 cm^-1 è stata monitorata nel tempo. Curiosamente, non è stata osservata alcuna reazione per un certo periodo di tempo, a seguito del quale la trasformazione è avvenuta in modo piuttosto rapido. Gli autori ritenevano che il motivo del periodo di inattività potesse essere correlato all'acqua nella miscela di reazione. Con un protocollo sperimentale che prevedeva l'aggiunta di quantità controllate di acqua nella miscela di reazione, gli autori hanno dimostrato come in effetti l'acqua stessa fosse causa della mancanza di attività per via dell'idrolisi delle specie attive a livello catalitico. Nel lavoro precedente, in cui un silil chetene acetale veniva fatto reagire con un aldeide in presenza di un catalizzatore disolfonimmidico, non era stato osservato alcun periodo di inattività. Gli autori ritenevano che ciò fosse dovuto all'elevata reattività del silil chetene acetale con il pre-catalizzatore, che rigenerava istantaneamente l'acido di Lewis organocatalizzatore attivo. Per verificare questa ipotesi nel lavoro corrente, gli autori hanno utilizzato una quantità catalitica di silil chetene acetale come attivatore e hanno riscontrato che il periodo di inattività veniva così evitato. Sulla base di ulteriori esperimenti, hanno proposto un ciclo pre-catalitico che riflette il periodo di inattività. 

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• Schnitzer, T. and Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), 7633–7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
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