حركية التفاعلات الكيميائية

في قطاعات الأدوية والمواد الكيميائية الزراعية والكيماويات المتخصصة سريعة الوتيرة اليوم، يتطلب الضغط المتزايد لتقصير دورات التطوير التحول نحو منهجيات بحث أكثر كفاءة. وتبحث هذه الورقة البيضاء كيف أن دمج التجريب الغني بالبيانات (DRE) والنمذجة الحركية يوفر الفهم العميق للعملية اللازم للوفاء بهذه الجداول الزمنية. ومن خلال الاستفادة من البيانات عالية الكثافة، يمكن للباحثين تبسيط سير العمل، وتعزيز سلامة العملية، وضمان الاستدامة طوال عملية التوسّع.

توفر الحركية التفاعلية قياسًا لمعدلات التفاعل، والعوامل التي تؤثر في سرعة التفاعل الكيميائي، وتتيح فهمًا لآليات التفاعل reaction mechanisms. إن فهم حركية التفاعل أمر بالغ الأهمية للتمكن من التحكم في التفاعل وتوجيهه نحو النتيجة المطلوبة. ومن خلال اختبار وتحديد كيفية تأثير المتغيرات في معدل التفاعل، تتحسن المنتجات وتقل النواتج الثانوية.

ومن خلال دراسة حركية التفاعل، يتم تحديد كلٍّ من الرتب الفردية للخطوات الأولية في التفاعل والرتبة الكلية للتفاعل. وتعد رتبة التفاعل مهمة معرفتها لأنها تحدد العلاقة بين تركيز المواد المتفاعلة ومعدل التفاعل. فعلى سبيل المثال، إذا كانت الرتبة الكلية للتفاعل من الدرجة الثانية، فهذا يعني أن معدل التفاعل يزداد بمربع تركيز المواد المتفاعلة. كما تُحدَّد رتبة كل متفاعل على حدة، وهي تعكس مقدار ما إذا كان تركيز متفاعل معين يسرّع التفاعل أو يبطئه. 

يوفر التحليل الطيفي الجزيئي في الموقع معلومات عن المعدل الحركي

من خلال قياس التغيرات في تركيز الأنواع التفاعلية بوصفها دالة للزمن تحت ظروف التفاعل الفعلية، فإن تقنيات التحليل الطيفي في الموقع مثل ReactIR وReactRaman توفر معلومات بالغة الأهمية لدراسات الحركية الكيميائية. وعادةً ما تُحسب حركية التفاعلات الكيميائية من دراسات المعدل الابتدائي. إذ يُحافَظ على أحد الكواشف بتركيز مرتفع اصطناعيًا بحيث يبقى تركيزه ثابتًا عمليًا، وتُحسب المعدلات الحركية من خلال التغير في تركيز كاشف آخر. ونظرًا إلى العوائق المرتبطة بالتحليل خارج الخط، فإن معظم التغيرات في التركيز لا تُلتقط بعد الدقائق القليلة الأولى، لذلك يجب تكرار التجربة عدة مرات تحت تراكيز مختلفة.

وعلى النقيض من ذلك، توفر ReactIR وReactRaman بيانات مستمرة طوال سير التفاعل، مما يتيح حساب قوانين السرعة بعدد أقل من التجارب، نتيجةً للطبيعة الشاملة لهذه البيانات.

أخذ عينات التفاعل في الموقع لدعم التحليل بالطرق التحليلية خارج الخط

عندما تتطلب عمليات التخليق تحليلًا خارج الخط بواسطة HPLC أو NMR أو MS، فإن EasySampler يوفر عينات للتفاعل دون إرباك مزيج التفاعل. يقوم النظام بسحب عينة من التفاعل تلقائيًا على فترات زمنية محددة مسبقًا، ثم يوقف التفاعل ويخفف العينة تمهيدًا لتحليلها. وبالإضافة إلى توفير المعلومات الحركية اللازمة، يوفّر EasySampler عينات للتحليل الكمي خارج الخط بواسطة الكروماتوغرافيا، والتي يمكن استخدامها لمعايرة القياسات الطيفية عبر طرق أحادية المتغير أو متعددة المتغيرات. وتتيح مجموعات المعايرة هذه لـ ReactIR وReactRaman إجراء قياس كمي مباشر وفي الوقت الحقيقي لمخاليط التفاعل.

قيمة القياسات في الموقع للحصول على معلومات حركية:

• قياس بيانات التركيز مقابل الزمن للمتفاعلات والنواتج طوال مجمل سير التفاعل بحيث لا تضيع أي معلومات
• تمكين التجارب الغنية بالبيانات لتقنيات حركية متقدمة مثل RPKA
• تقليل عدد التجارب اللازمة لتحديد ثوابت السرعة وقوانين السرعة وغيرها من المعلومات الحركية المهمة
• اختبار تأثيرات متغيرات التفاعل على ناتج التفاعل بسرعة
• الحصول على معلومات كاملة لتأكيد آليات التفاعل المفترضة 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Halide-Accelerated Acyl Fluoride Formation Using Sulfuryl Fluoride. Organic Letters, 22(16), 6682–6686. 

يذكر المؤلفون طريقة جديدة لتفاعلات الاستبدال بوساطة SO₂F₂ بدءًا من الأحماض الكربوكسيلية. وقد حدّدوا أن تنشيط الحمض بوساطة SO₂F₂ يُكوّن وسيطًا أنهيدريدًا عابرًا يتحول إلى فلوريد الأسيل المناظر. كما يذكرون أن كلوريد أو بروميد رباعي بوتيل الأمونيوم يسرّع تكوين فلوريد الأسيل.

وفّرت قياسات ReactIR رؤيةً آليةً لتفاعل ثنائي فلوريد الكبريتيل بوساطة الفلوريد مع حمض 3-فينيل بروبيونيك إلى فلوريد الأسيل المقابل، وذلك من خلال رصد الوسيط الأنهيدريد العابر وتتبع نطاق عند 1846 cm^-1 مرتبط بتكوّن ناتج فلوريد الأسيل. كما أظهرت قياسات ReactIR أن معدل التحول إلى فلوريد الأسيل ازداد بوجود هاليدات رباعي بوتيل الأمونيوم. ومن خلال تتبع تكوّن الوسيط الأنهيدريد وتحوله عبر قمة C=O عند 1820 cm^-1، بيّن المؤلفون أن هاليدات رباعي بوتيل الأمونيوم تسرّع تحوّل الأنهيدريد إلى فلوريد الأسيل. وعلاوةً على ذلك، وباستخدام بيانات الأشعة تحت الحمراء مع النمذجة الحركية عبر COPASI (Complex Pathway Simulator)، وجدوا دعمًا قويًا للآلية المقترحة لعملية التسريع بالهاليدات.

Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online HPLC Analysis of Buchwald-Hartwig Aminations from within an Inert Environment. Chemrxiv.org. 

تُعد القدرة على التحليل عبر HPLC على الخط لمخاليط التفاعل مفيدة جدًا في الحالات التي تكون فيها القياسات الطيفية في الموقع أقل قابلية للتطبيق بسبب تداخل القمم الطيفية أو انخفاض تركيز الأنواع الرئيسة. يذكر المؤلفون تطوير نظام لمراقبة التفاعل يسحب عينةً مؤقتة من خليط تفاعل موجود داخل صندوق قفازات، ويخفف العينة، ويمررها إلى جهاز HPLC موجود خارج صندوق القفازات للتحليل، ثم يهيئ النظام بالكامل لعينة التفاعل التالية. ويتولى معالج دقيق إدارة خطوات هذا النظام وأتمتتها. وقد استخدموا هذا النظام الجديد لتتبع حركيات التفاعل لسلسلة من تفاعلات الأمينة بوخوالد-هارتويغ. وأظهرت تفاعلات الأمينة المختلفة أنماطًا مثيرةً وغير متوقعة إلى حد ما. فعلى سبيل المثال، أظهرت الاصطناعات التي استخدمت هاليدات أريل مثل يودوبنزين وبروموبنزين أنماطًا مميزة لم تُظهر حركيات تقليدية.

يُعد مسبار EasySampler مكوّنًا أساسيًا في هذا النظام المؤتمت، إذ يُستخدم لسحب عينة تفاعل مخففة وإيصالها إلى مضخة حقن، التي ترسل بدورها العينة إلى حلقة حقن على صمام نانوي. وتحت التحكم الحاسوبي، تُحاذى حلقة الحقن بين مضخة HPLC والعمود لحقن العينة وتحليلها. ويقوم النظام تلقائيًا بغسل الخطوط وملء مسبار EasySampler بالمخفف استعدادًا لسحب العينة التالية. 

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In Situ Kinetic Studies of Rh(II)-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation with Low Catalyst Loadings. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170. 

يشير المؤلفون إلى أهمية رباعيات الكربوكسيلات ثنائية الروديوم بوصفها محفزات للتفاعلات مع مركبات الديازو، حيث يُزال النيتروجين وتتكون وسائط كربين معدنية عابرة. وقد ثبتت فاعلية هذه المحفزات في عدد من الاصطناعات، بما في ذلك عمليات تكوين السيكلوبروبان الانتقائية فراغيًا. ونظرًا لتكلفة الروديوم وعوامل أخرى، اهتموا بدراسة تفاعلات تكوين السيكلوبروبان باستخدام هذه المحفزات الرودية بتحميلات منخفضة جدًا. وعلى وجه التحديد، درسوا حركيات تكوين السيكلوبروبان باستخدام سلسلة من محفزات ثنائية الروديوم الكيرالية المتاحة حديثًا لتحديد أدائها النسبي عند تحميلات محفز منخفضة.

أثبتت قياسات FTIR في الموقع باستخدام تقنية ReactIR أنها وسيلة مثالية لدراسة هذه التفاعلات عبر تتبع معدل اختفاء قمة الأشعة تحت الحمراء للأزيد عند 2103 cm-1. وقد قيسَت حركيات تفاعلات تكوين السيكلوبروبان لعدد من المحفزات المختلفة، لكن الباحثين قرروا التعمق في أحد المحفزات الأبطأ لأنه أظهر أعلى مستوى من الانتقائية الفراغية الضوئية. ووجدوا أن خفض تحميل المحفز من 0.0025 mol% إلى 0.001 mol% أدى إلى انخفاض الانتقائية الفراغية الضوئية. ولتحقيق انتقائية فراغية ضوئية عالية عند التحميلات المنخفضة للمحفز، أُجريت سلسلة من التجارب باستخدام مجموعة متنوعة من المذيبات وظروف التفاعل. ووجدوا أن كربونات ثنائي الميثيل أثبتت أنها مذيب متفوق لتحقيق كلٍ من التحميلات المنخفضة والانتقائية الفراغية الضوئية العالية. وقد طبّق الباحثون هذه المعلومات الجديدة على تصنيع وسيط مهم في تحضير دواء لالتهاب الكبد C، ما أدى إلى خفض تحميل المحفز بمقدار 200 مرة مع انتقائية فراغية ضوئية أعلى أيضًا.

احصل على معلومات معمقة حول حركيات التفاعل والآليات والمسارات. وادعم التوسيع الآمن والمُحسَّن لنطاق الكيمياء. يوفّر التحليل الطيفي في الموقع باستخدام ReactIR وReactRaman مراقبةً آنية للتفاعلات الكيميائية في الاصطناعات الدُفعية والمستمرة بالجريان.

• طوّر ملفات اتجاه آنية للأنواع الرئيسة في التفاعل: المتفاعلات والوسائط والنواتج والنواتج الثانوية
• احصل على معلومات غنية بالبيانات للتحليل الحركي التقليدي أو لطرائق تحليل حركيات تقدّم التفاعل (RPKA)
• راقب التفاعلات التي يكون فيها سحب عينة للتحليل خارج الخط صعبًا أو مستحيلًا أو غير مرغوب فيه (درجات حرارة منخفضة، درجات حرارة/ضغوط مرتفعة، لزوجة عالية، كواشف سامة، تفاعلات عالية الطاقة، حساسية للهواء/الرطوبة، وسائط عابرة)
• ادرس المراحل الرئيسة للتفاعل أو العملية، مثل بدء التفاعل، وفترة التحريض، والتراكم، والتحول، ونقطة النهاية. واكتشف تعثر التفاعل أو الاضطرابات. وحدد سريعًا تأثير المتغيرات على التفاعلات.
• عزّز فهم عمليات تبلور المحاليل باستخدام ReactRaman لمراقبة الشكل البلوري والتعدد الشكلي، وReactIR لدراسة تأثيرات المذيب وفرط الإشباع.

EasySampler هي تقنية آلية تعمل دون مراقبة، وتوفّر عينات ممثّلة وقابلة للتكرار. تتميز التقنية المعتمدة على المسبار بوجود حجرة دقيقة، تَأخذ العينات في أي وقت محدد، وتُخمّدها في الموقع وتُخففها لتصبح عينات جاهزة للتحليل خارج الخط. 

يدعم EasySampler فهم التفاعل من خلال توفير عينات عند الطلب. يُجرى أخذ العينات تحت ظروف التفاعل، مما يجعلها ممثّلة حقًا. ويمكن تحليل العينات، بعد جمعها ووضع طابع زمني لها، باستخدام طرق تحليلية خارج الخط، ثم دمج النتيجة مرة أخرى في تدفق البيانات. وتكمن قيمة إضافية في تحسين جودة البيانات من خلال جمع البيانات تلقائيًا وبشكل سلس. كما يوفّر أخذ العينات الآلي دقةً وأحكامًا أعلى، مما يمنح جودة أعلى مقارنة بأخذ العينات اليدوي. 

إن المعرفة المتعمقة بحركية التفاعلات الكيميائية وآليات خطوات التفاعل تسرّع تطوير العمليات وتحسينها. Reaction Lab هو أداة نمذجة توفّر معرفة متعمقة بحركية خطوات التفاعل في العملية. ويساعد في تحسين هذه التفاعلات من خلال نمذجة تأثير مجموعة من المتغيرات في الوقت نفسه، مما يكشف عن أفضل مجموعة من ظروف التشغيل للتفاعل. يسهّل Reaction Lab فهم آليات التفاعل ويتيح تصميم العمليات بصورة أكثر فاعلية استنادًا إلى هذه الرؤية. كما تُمكّن نمذجة الحركية من فهم أكبر للمتانة المحتملة للتفاعل. ويمكن ملاحظة استجابة التفاعل لتأثير تغيّر معلمات وظروف محددة، وتوليد أسطح استجابة توفّر رؤية حول مفاضلات المردود/الشوائب.

لتحقيق أقصى قيمة من نمذجة الحركية، من المهم استخدام البيانات التجريبية من الطرق التحليلية. يدعم Reaction Lab البيانات من الطرق خارج الخط وداخل الخط. تتيح البيانات التجريبية حساب ثوابت المعدل الدقيقة وطاقة التنشيط لاستخدامها في النماذج. بالنسبة للتفاعلات السريعة جدًا، أو للتفاعلات التي تُظهر أحيانًا فترات من التغير السريع في التركيب، يلزم عدد أكبر من نقاط البيانات مما يمكن للطرق خارج الخط توفيره. ويعد التحليل الطيفي الآني داخل الموقع بواسطة ReactIR أو ReactRaman مثاليًا لهذه الحالات، وكذلك للتفاعلات التي تحتوي على محللات غير مستقرة أو عندما يكون الوصول إلى عينة صعبًا أو خطرًا. وفي جميع الحالات، تتطلب البيانات التجريبية الدقيقة للحركية تحكمًا ممتازًا في درجة حرارة التفاعلات كما توفره المفاعلات الكيميائية الآلية. 

يدعم الجمع بين PAT داخل الموقع ونمذجة الحركية في Reaction Lab تطوير عمليات متينة وقابلة للتوسع من خلال ضمان فهم خطوات التفاعل الفردية فهمًا جيدًا وتحسينها على نحو شامل.