Asimetrična kataliza ili enantioselektivna kataliza je kemijska reakcija koja proizvodi kiralni spoj iz ahiralnih polaznih materijala. U ovoj vrsti katalize, katalizator je sam po sebi kiralan i selektivno inducira stvaranje specifičnog stereoizomera preko svoje zrcalne slike.
Asimetrična kataliza, koja obično uključuje organometalne katalizatore prijelaznih metala kao što je rodij, nudi vrlo učinkovit i selektivan pristup. Istraživači se sada usredotočuju na korištenje obilnijih metala poput bakra kako bi smanjili troškove i poboljšali dostupnost. Ovaj pomak također omogućuje reakcije u blažim uvjetima, minimizirajući upotrebu opasnih reagensa i otapala, čime se unaprjeđuje održiva kemija. Osim toga, nemetalni enantioselektivni organokatalizatori, kao što su derivati prolina, zajedno s biokatalizatorima koji koriste enzime, postali su istaknuti zbog svoje učinkovitosti u proizvodnji specifičnih enantiomera.
Alternativne metode za generiranje specifičnih enantiomera uključuju stehiometrijsku sintezu izravno iz kiralnih supstrata, pretvaranje racemičnih smjesa u dijastereomere koji nisu zrcalne slike te kristalizaciju i kromatografsku razlučivost. Ove tradicionalne metode mogu biti skupe i dugotrajne, često stvarajući značajan otpad dok daju suboptimalne prinose i enantiomernu čistoću.
U ovoj studiji predstavljeni su primjeri iz nedavnih recenziranih istraživanja koja pokazuju kako detaljne informacije i precizna kontrola koju pružaju tehnologije tvrtke METTLER TOLEDO pomažu u podršci zelenoj i održivoj kemiji u četiri tematske teme:
Asimetrična kataliza vrijedan je alat za sintezu visokokvalitetnih proizvoda na učinkovit i ekološki prihvatljiv način. Ima nekoliko prednosti u odnosu na tradicionalne sintetičke metode:
Kiralnost ili "rukohvat" može se uvesti u asimetričnu reakciju katalize kako bi se proizvele velike količine jednog stereoizomera putem nekoliko različitih mehanizama. Specifični mehanizam ovisit će o određenim uvjetima reakcije i vrsti katalizatora koji se koristi. Najčešće korišteni mehanizmi uključuju:
Asimetrična sinteza je proces sinteze molekule sa specifičnom stereokemijom u visokom prinosu. To je ključno područje istraživanja kemijske sinteze, jer svojstva i biološke aktivnosti molekule često ovise o njezinoj stereokemiji.
Dok je asimetrična kataliza ključni alat u asimetričnoj sintezi, molekule sa specifičnom stereokemijom također se mogu proizvesti kiralnom katalizom, biokatalizom ili organokatalizom.
Kiralna kataliza je potpolje asimetrične katalize koje uključuje upotrebu kiralnih katalizatora za olakšavanje kemijskih reakcija na stereoselektivni način. Kiralni katalizator je molekula koja ima specifičan prostorni raspored svojih atoma, što joj daje ruku ili kiralnost. Kada se koristi u kemijskoj reakciji, kiralni katalizator može stupiti u interakciju sa supstratom kako bi proizveo jedan stereoizomer s visokim prinosom.
Važnost kiralne katalize leži u činjenici da mnoge kemijske reakcije proizvode mješavinu stereoizomera, koji mogu imati različita svojstva i biološke aktivnosti. Korištenjem kiralnih katalizatora može se selektivno proizvesti jedan stereoizomer. Ovaj stereoizomer može imati poboljšana svojstva i veću korisnost.
Na primjer, u farmaceutskoj industriji učinkovitost i sigurnost lijeka često ovisi o njegovoj stereokemiji. Kiralna kataliza može proizvesti jedan stereoizomer lijeka. Ovom metodom postiže se visok prinos. Poboljšava terapijski potencijal lijeka. Također smanjuje vjerojatnost nuspojava. Sposobnost selektivne proizvodnje pojedinačnih stereoizomera ovih spojeva može poboljšati svojstva. Također može povećati učinkovitost i smanjiti otpad.
Biokataliza ili enzimska kataliza je upotreba biološki aktivnih komponenti za kataliziranje kemijskih transformacija. Biokataliza olakšava spektar primarno ugljikocentričnih reakcija koje se događaju u okruženjima u rasponu od bezstaničnih, potpuno in vitro do procesa posredovanih fermentacijom u živoj staničnoj kulturi.
Biokataliza predstavlja korisnu alternativu tradicionalnoj kemijskoj katalizi iz nekoliko razloga. Enzimske reakcije biokatalizatora:
1. Izrazito su kemo-, regio- i enantiospecifični
2. Često imaju brzu kinetiku
3. Radite u blažim uvjetima od kemijskih katalizatora
4. Uklonite problem otpada, toksičnosti i troškova metalnih katalizatora
5. Smanjite energetske potrebe povezane s kemijskim reakcijama
Organokataliza koristi specifične organske molekule koje mogu ubrzati kemijske reakcije katalitičkom aktivacijom. Zbog svoje učinkovitosti i selektivnosti, organokatalizatori su privlačni u naporima prema održivoj kemiji, omogućujući nekoliko primarnih načela zelene kemije, što rezultira manje opasnim sintezama, većom energetskom učinkovitošću i ekonomičnošću atoma.
Asimetrična organokataliza korisna je u postizanju željenih enantiomernih i/ili dijastereomernih oblika spojeva, što je važno u farmaceutskim sintezama. Reakcije pomoću organokatalizatora obično se odvijaju kroz četiri različita mehanizma na temelju toga djeluje li katalizator kao Lewisova kiselina, Lewisova baza, Brønstedova kiselina ili Brønstedova baza. Dakle, opseg organokatalize je širok, utječući na mnoge različite klase reakcija.
Temeljito razumijevanje kinetike reakcije, mehanizma, katalitičkih ciklusa i utjecaja varijabli ključno je za optimizaciju enantiomernih omjera i prinosa proizvoda, kao i za smanjenje troškova i otpada.
Za dobivanje točnih podataka ključna je precizna kontrola temeljnih reakcijskih parametara kao što su temperatura, tlak, brzina doziranja reaktanta i brzina miješanja. Automatizirani laboratorijski reaktori naširoko se koriste u akademskim i industrijskim okruženjima za postizanje ove kontrole. Nedavna ekspanzija mogućnosti laboratorijskog reaktora EasyMax™ na preciznu kontrolu temperature do -78 °C proširuje projektni prostor za katalitičke procese.
Vrhunska kontrola reaktora povećava točnost mjerenja reakcija, uključujući analizu reagensa, reaktanata, vrsta katalizatora, prolaznih međuproizvoda i nečistoća nusproizvoda. Praćenje reakcijskih vrsta u stvarnom vremenu omogućuje prikupljanje eksperimenata bogatih podacima koji mogu informirati o razvoju kinetičke parametara i podržati predložene mehanizme reakcije, uključujući katalitičke cikluse.
In-situ, FTIR i Ramanova spektroskopija u stvarnom vremenu uspostavljene su tehnike za stjecanje dubljeg razumijevanja katalitičkih reakcija. Spektrometri ReactIR™ i ReactRaman™ dizajnirani su za analizu kemijskih reakcija, nudeći niz umetajućih sondi i protočnih ćelija koje mogu podnijeti širok raspon temperatura i tlakova koji su često potrebni za istraživanja katalitičkih reakcija.
Automatizirano uzorkovanje kemijskih reakcija omogućuje povećanu produktivnost rješavanjem izazova na dvije razine:
EasySampler™ je automatizirani sustav uzorkovanja reaktora dizajniran za inline prikupljanje, gašenje i razrjeđivanje reakcijskih uzoraka. Omogućuje dohvaćanje uzoraka u uvjetima reakcije i eliminira izazove u procesu ručnog uzorkovanja.
DirectInject-LC™ pruža analizu kemijskih reakcija u stvarnom vremenu na licu mjesta pomoću kromatografskih mjerenja. Automatizirani sustav rješava inherentna teška pitanja povezana s kromatografijom, kao što su uzorkovanje reakcija, gašenje, razrjeđivanje i povezivanje s kromatografom. DirectInject-LC razlikuje i mjeri ključne vrste kako se reakcija odvija, dajući dubinsko razumijevanje kinetike reakcije, mehanizma i učinka varijabli na ishod reakcije. DirectInject-LC povezuje se s HPLC-MS, UHPLC i kiralnim HPLC sustavima za napredne mogućnosti odvajanja i analize.
Kada se povećaju katalitičke reakcije, nedavni napredak u modeliranju kemijskih reakcija pruža informacije potrebne za sigurnije reakcije s većim prinosom s manje nečistoća. Dinamičko modeliranje eksperimentalnih podataka također nudi dublji uvid u kinetiku reakcije i učinak reakcijskih varijabli.
Chen, W., Cheng, Y., Zhang, T., Mu, Y., Jia, W., & Liu, G. (2021). NI/ANTPHOS-Katalizirana stereoselektivna asimetrična intramolekularna reduktivna sprega N-1,6-alkinona. Časopis za organsku kemiju, 86(7), 5166–5182. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c00079
Autori izvještavaju o sintezi niza pirolidina koji sadrže kiralne tercijarne alilne alkohole (sa stereoselektivnošću >99:1 E/Z i >99:1 er), iz asimetrične redukcijske sprege N-1,6-alkinona, katalizirane niklom. To su postigli korištenjem bis(ciklooktadien)nikla (0) s P-kiralnim mono-fosfinskim ligandom [(R)-AntPhos] i trietisilanom kao redukcijskim sredstvom. Zatim su istraživali mehanizam reakcije, usredotočujući se na to kako (R)-AntPhos utječe na stereoselektivnost i enantioselektivnost tercijarnog alilnog alkoholnog dijela. Predložili su monomerni metalociklički model za katalitički ciklus asimetrične reduktivne sprege N-1,6-alkinona s (R)-AntPhosom i izveli in-situ FTIR eksperiment kako bi istražili katalitički ciklus.
Pomiješane su stehiometijske količine Ni(cod)2 i (R)-AntPhos liganda i praćen je IR pojas na 1392-1 , što ukazuje na spoj Ni(0) (R)-AntPhos u prvoj fazi katalitičkog ciklusa. Dodatkom N-1,6-alkinona, pojavila se jaka ketonska vrpca na 1708 cm-1 koja se postupno smanjivala kako je alkinon reagirao i formirao Ni(II) metalocikl u trećoj fazi predloženog katalitičkog ciklusa. Uz dodatak redukcijskog sredstva HSiEt3, primijećena je traka na 2092 cm-1 koja se s vremenom smanjivala kako se formirao ciklizirani tercijarni alilni alkohol. Dubinsko mehaničko ispitivanje i podaci ReactIR omogućili su autorima da utvrde da metallacikl Ni(II) stadija cikloadicije određuje enantioselektivnost, a ligand (R)-AntPhos je ključan pružanjem glomaznog π-konjugiranog sustava koji utječe na stereokemiju.
Sharma, HA, Essman, JZ i Jacobsen, E. N. (2021). Enantioselektivna katalitička preuređenja 1,2-bora. Znanost, 374(6568), 752–757. https://doi.org/10.1126/science.abm0386
Autori su komentirali da bi katalitički pristupljeni zajednički kiralni intermedijer mogao biti vrijedan za sintezu širokog spektra molekula s trisupstituiranim stereocentrima. Pretpostavili su da bi enantioselektivno preuređivanje diklorometil boronata supstituiranih pinakolom putem katalizatora moglo rezultirati trisupstituiranim stereocentrima. Kao modelna reakcija istraženo je preuređivanje supstrata litijevog bora. Koristeći tioureu izvedenu iz arilpirolidin-terc-leucina, sintetiziran je proizvod estera α-kloro-boronskog estera s 48% EE. Otkrili su da kada je tiourea bila prisutna tijekom početne sinteze litijevog boronata (iz diklorometil boronske kiseline pinakol estera i n-butillitija), rezultirajući proizvod α-kloro-boronskog estera pokazao je 92% EE.
Nakon ovog rada, razvijen je stabilni izotiourea-boronat prekatalizator, a kada je ovaj spoj litiran LiHMDS-om, in-situ FTIR (ReactIR) mjerenja pokazala su značajne pomake i u N-C-N pojasu izotiouree i amidnom C-O pojasu. Ti su pomaci bili reverzibilni kada je dodan HCl. Autori su pretpostavili da je N-H vezu u predkatalizatoru deprotonirao LiHMDS putem procesa kelacije. Provedena su DFT mjerenja koja su poduprla uočene eksperimentalne IR promjene. S ovim informacijama, autori su nastavili ispitivati opseg novog sustava katalizatora litij-tiourea-boronat za sintezu širokog spektra molekula koje sadrže C-C, C-N i C-O veze i imaju izvrsne ee i prinose.
Zhang, Z., Bae, HY, Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klußmann, M., & List, B. (2016). Asimetrična organokataliza Lewisove kiseline usmjerena na protuananion za skalabilnu cijanosililaciju aldehida. Komunikacije prirode, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Autori izvještavaju o razvoju asimetrične metode katalize Lewisove kiseline za cijanosililaciju aldehida pomoću trimetilsilil cijanida i kiralnog disulfonimidnog predkatalizatora. Kao rezultat visoke aktivnosti, opterećenja katalizatora od 0,05%-0,005% bila su učinkovita u proizvodnji željenog cijanohidrinskog proizvoda. Autori izvještavaju da se uočava neaktivno razdoblje katalizatora koje voda može reverzibilno izazvati. Za daljnje razumijevanje ovog razvoja korišten je in-situ FTIR koji je pružio značajan uvid u predkatalitički ciklus.
Da bi se pratila koncentracija aldehidnog reaktanta, praćena je karbonilna traka od 1703 cm-1 u odnosu na vrijeme. Zanimljivo je da neko vrijeme nije primijećena reakcija, nakon čega se transformacija brzo odvijala. Autori su smatrali da bi razlog razdoblja mirovanja mogao biti povezan s vodom u reakcijskoj smjesi. Eksperimentalnim protokolom dodavanja kontroliranih količina vode u reakcijsku smjesu dokazano je da je voda doista odgovorna za nedostatak aktivnosti hidrolizom katalitički aktivnih vrsta. U ranijim radovima u kojima je silil keten acetal reagirao s aldehidom u prisutnosti disulfonimidnog katalizatora, nije primijećeno razdoblje mirovanja. Mislili su da bi to moglo biti zbog visoke reaktivnosti silil keten acetala s predkatalizatorom, koji trenutno regenerira aktivni katalizator Lewisove kiseline. Kako bi testirali ovu hipotezu u ovom radu, koristili su katalitičku količinu silil keten acetala kao aktivator i otkrili da je izbjegnuto razdoblje mirovanja. Na temelju daljnjih eksperimenata predložili su predkatalitički ciklus koji odražava razdoblje mirovanja.
Asimetrična kataliza je široko primijenjena metoda sinteze specifičnih enantiomera kiralnih molekula. Tipično, asimetrična kataliza uključuje organometalne spojeve koji sadrže jedan ili više kiralnih ligana. Budući da je proces katalitički, neznatne količine kiralnog katalizatora djeluju na prohiralni supstrat proizvodeći značajne količine željenog enantiomera. Stoga je učinkovito sredstvo za proizvodnju ogromnih količina specifičnih enantiomernih spojeva potrebnih farmaceutskoj, prehrambenoj, agrokemijskoj i kozmetičkoj industriji.
Asimetrična kataliza igra značajnu ulogu u proizvodnji važnih kemikalija kao što su farmaceutski proizvodi, agrokemikalije i materijali, kao i u sintezi prirodnih proizvoda. Omogućuje učinkovitu proizvodnju enantiočistnih spojeva, koji su neophodni za razvoj lijekova i za mnoge druge primjene u kemijskoj industriji. Asimetrična kataliza može se postići različitim mehanizmima, uključujući Lewisove kiselinsko-bazne interakcije, vodikovu vezu i koordinaciju metal-ligand. Primjeri kiralnih katalizatora koji se obično koriste u asimetričnoj katalizi uključuju kiralne ligande, kiralne pomoćne lijekove i kiralne Lewisove kiseline. Razvoj novih i učinkovitijih asimetričnih katalitičkih procesa aktivno je područje istraživanja u kemiji, s ciljem poboljšanja učinkovitosti i selektivnosti kiralne sinteze.
Mnogo je primjera kiralnih katalizatora koji se koriste u asimetričnoj katalizi. Najčešći su:
Stereokemiju proizvoda u asimetričnoj katalizi kontrolira kiralni katalizator. Katalizator inducira kiralno okruženje oko molekula koje reagiraju, što selektivno pogoduje stvaranju jednog enantiomera u odnosu na drugi. Točan mehanizam kojim kiralni katalizator kontrolira stereokemiju reakcije ovisi o vrsti katalizatora i reakciji koja se katalizira.