Organokataliza je upotreba specifičnih organskih molekula koje mogu ubrzati kemijske reakcije katalitičkom aktivacijom. Za razliku od druge dvije glavne klase katalizatora, organometalnih i enzima, organokataliza ne zahtijeva upotrebu metala ili velikih složenih molekula za postizanje katalitičke aktivacije. Zbog svoje učinkovitosti i selektivnosti, organokatalizatori su od interesa u naporima prema održivoj kemiji. Doista, organokataliza podržava nekoliko glavnih načela zelene kemije, osiguravajući manje opasne sinteze, veću energetsku učinkovitost i ekonomičnost atoma.
Asimetrična organokataliza korisna je za postizanje željenih enantiomernih i/ili dijastereomernih oblika spojeva, koji su posebno važni u farmaceutskim sintezama. Reakcije pomoću organokatalizatora obično se odvijaju kroz četiri različita mehanizma na temelju toga djeluje li katalizator kao Lewisova kiselina, Lewisova baza, Brønstedova kiselina ili Brønstedova baza. Dakle, opseg organokatalize je prilično širok, utječući na mnoge različite klase reakcija.
U ovoj studiji predstavljeni su primjeri iz nedavnih recenziranih istraživanja koja pokazuju kako detaljne informacije i precizna kontrola koju pružaju tehnologije tvrtke METTLER TOLEDO pomažu u podršci zelenoj i održivoj kemiji u četiri tematske teme:
Brojne su prednosti korištenja organokatalizatora u kiralnim sintezama. Organokatalizatori su obično relativno jednostavne, robusne molekule koje su jeftine i lako dostupne. Organokatalizatori se mogu prilagoditi tako da budu učinkoviti u stvaranju specifičnih enantiomera. Budući da ne sadrže metale, obično su manje toksični i stvaraju manje opasnog otpada za čišćenje. Uvjeti reakcije potrebni za organokatalizu obično su manje ekstremni s obzirom na temperaturu/tlak, a organokatalizatori su manje osjetljivi na zrak i vlagu od, na primjer, organometalnih katalizatora. Stoga organokataliza mnogo obećava za postizanje održive kemije. Organokatalizatori su vrlo korisni za izvođenje sinteza koje je teško ili nemoguće izvesti drugim sredstvima. Iako su enzimski katalizatori vrlo aktivni, učinkoviti i selektivni, obično imaju ograničen opseg i pogoduju stvaranju jednog enantiomera, što možda nije prihvatljivo.
Što se tiče nedostataka, organokatalizatori nisu tako učinkoviti ili aktivni kao enzimska kataliza. To znači da opterećenja katalizatora moraju biti mnogo veća, reakcije su obično sporije i postoje problemi povezani s radom na odvajanju proizvoda od katalizatora. Stoga skaliranje reakcija temeljenih na organokatalizi za industrijske primjene može biti izazovno. Nadalje, organokatalizatori su manje učinkoviti od organometalnih katalizatora kada kemija zahtijeva aktiviranje inertnih veza, kao što je C-H funkcionalizacija. Važno je napomenuti da, ubrzano pojačanim istraživanjima u zelenoj kemiji, u tijeku su značajni napori u korištenju metala koji obiluju zemljom kao što je željezo kako bi se zamijenili toksičniji ili skuplji prijelazni metali, čime se donekle ublažava jedna od prednosti organokatalize.
Godine 2000. profesor David MacMillan skovao je izraz "organokataliza" kako bi opisao upotrebu substehiometrijskih organskih molekula za aktiviranje reakcija¹. Godine 2005. profesor Benjamin List predložio je da se organokatalizatori mogu klasificirati na temelju njihovog mehanizma, tj. Neki od ranijih radova u razvoju kiralnih katalizatora bez metala usredotočili su se na upotrebu amino i ketonskih spojeva. Međutim, u posljednjih 20 godina došlo je do značajnog širenja istraživanja i razvoja organokatalizatora. To uključuje iminijeve ione, piperidine, enamine, 4-dimetilaminopiridin (DMAP), 2-amino-2'-hidroksi-1,1'-binaftil (NOBIN), proline, imidazolidinon, tiazolijeve soli, amonijeve enolate i organokatalizatore na bazi uree, tiouree, fosfena, karbena, fosforne kiseline. Organokatalizatori su korišteni za neke od najčešćih klasa reakcija, uključujući Diels-Alder, Freidel-Crafts, Mannichove aminoalkilacije, reakcije adicije Michaela, aldolne reakcije itd. Postoje tisuće organokatalizatora koji su sintetizirani i korišteni za širok raspon reakcijskih klasa.
1. Imbler, S., Santora, M., & Engelbrecht, C. (2021., 6. listopada). Nobelova nagrada za kemiju dodijeljena znanstvenicima za alat koji gradi bolje katalizatore. New York Times. https://www.nytimes.com/2021/10/06/science/nobel-prize-chemistry.html
Primjena organokatalize eksponencijalno raste zbog svojih inherentnih prednosti. Dio razloga za ovaj rast izravan je rezultat dubinskog razumijevanja kinetike, mehanizama i putova ovih katalitičkih procesa. Kako se sve veći naglasak stavlja na industrijsku primjenu organokatalize, sve je veća potreba za informacijama vezanim uz povećanje i optimizaciju reakcijskih uvjeta.
Dobivanje visokokvalitetnih podataka za ova mjerenja zahtijeva preciznu i točnu kontrolu osnovnih parametara/varijabli reakcije, uključujući temperaturu, tlak, brzinu doziranja reaktanta i brzinu miješanja. U tu svrhu automatizirani kemijski reaktori EasyMax™ i OptiMax™ koriste se u akademskim i industrijskim laboratorijima. Mogućnost EasyMaxa nedavno je proširena kako bi omogućila preciznu kontrolu temperatura do -90 °C, čime se općenito proširuje prostor za projektiranje katalitičkih procesa. Osim toga, EasyMax može biti opremljen kalorimetrijskom sposobnošću (EasyMax HFCal) za mjerenje termodinamičkih svojstava reakcije i zbog sigurnosnih razloga.
Sigurnost koju pruža vrhunska kontrola reaktora olakšava povjerenje u točnost mjerenja reakcijskih vrsta koje uključuju reagense, reaktante, vrste katalizatora, prolazne međuprodukte i nečistoće nusproizvoda. Eksperimenti bogati podacima iz in-situ praćenja ovih reakcijskih vrsta u stvarnom vremenu ubrzavaju razvoj kinetičke parametara i podršku predloženim reakcijskim mehanizmima, uključujući katalitičke cikluse. Kao što je prikazano u kemijskoj literaturi, in situ, FTIR i Ramanova spektroskopija u stvarnom vremenu dobro su dokazane metode za dubinsko razumijevanje katalitičkih reakcija. ReactIR™ i ReactRaman™ posebno su dizajnirani za analizu kemijskih reakcija i sadrže niz umetnućih sondi i protočnih ćelija koje se bave širokim rasponom temperature i tlaka koji su često potrebni za istraživanja katalitičkih reakcija.
Kada je potrebna analiza kromatografijom, EasySampler™ je automatizirana tehnologija uzorkovanja za inline prikupljanje uzoraka, gašenje i razrjeđivanje reakcijskih uzoraka. Ova tehnologija omogućuje dohvaćanje uzoraka u reakcijskim uvjetima, eliminirajući probleme povezane s ručnim uzorkovanjem kemije koja se izvodi na izazovnim temperaturama, tlakovima i/ili reakcijama osjetljivim na zrak. Za online HPLC analizu, DirectInject-LC™ se može koristiti za razumijevanje reakcije i kristalizacije u gotovo stvarnom vremenu. Potpuno automatizirano uzorkovanje i ubrizgavanje brze reakcije pretvara HPLC u moćnu novu tehnologiju za online praćenje reakcija.
EasyMax i OptiMax automatizirani reaktori za sintezu kemijske su radne stanice idealne za istraživanje, razvoj i optimizaciju parametara organokatalitnih reakcija. Radne stanice za sintezu nude točnu kontrolu gotovo svih reakcijskih varijabli, uključujući one koje se izvode na povišenim ili nižim temperaturama okoline.
Sustavi ReactIR i ReactRaman omogućuju znanstvenicima mjerenje reakcijskih trendova i profila u stvarnom vremenu, pružajući vrlo specifične informacije o kinetici, mehanizmu, putevima i utjecaju reakcijskih varijabli na izvedbu. Koristeći molekularnu spektroskopiju, ovi analizatori prate reaktante, reagense, međuprodukte, katalitičke vrste, proizvode i nusproizvode kako se mijenjaju tijekom reakcije. Raman i FTIR su komplementarne metode i ovisno o istraživanoj kemiji, svaka ima svoje prednosti.
EasySampler omogućuje unaprijed programirano ili trenutno, automatizirano uzorkovanje kemijskih reakcija tijekom cijelog slijeda reakcije. EasySampler automatski hvata reakcijske uzorke, odmah gasi uzorke u reakcijskim uvjetima i na kraju razrjeđuje uzorak do koncentracije koju je odredio korisnik.
DirectInject-LC predstavlja veliki napredak u analizi kemijskih reakcija, pružajući mogućnost analize tekućinskom kromatografijom u stvarnom vremenu na licu mjesta. DirectInject-LC olakšava brzu analizu uzoraka na licu mjesta kroz potpuno automatizirano uzorkovanje i ubrizgavanje, omogućujući kontinuirano praćenje napretka reakcije.
Schnitzer, T., i Wennemers, H. (2020). Deaktivacija sekundarnih aminskih katalizatora putem aldolske reakcije-amine katalize u uvjetima bez otapala. Časopis za organsku hemiju, 85(12), 7633–7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
Autori komentiraju da su kiralni amini izvrsni katalizatori za reakcije elektrofila s ketonima ili aldehidima, ali da neželjeni nusproizvodi mogu deaktivirati katalizator na vrlo niskim razinama katalizatora. Kako bi ispitali proces deaktivacije aminskih katalizatora, koristili su tripeptid koji učinkovito katalizira reakcije konjugirane adzida i nitroolefina pri opterećenju katalizatora od ≤1 mol %. U svojim eksperimentima koristili su in-situ FTIR (ReactIR) za praćenje brzina reakcije u funkciji vremena za stvaranje γ-nitroaldehidnog proizvoda u uvjetima različitih koncentracija reaktanata i opterećenja katalizatora.
Pri opterećenju katalizatorom od 1% ili 0,1%, najveća koncentracija ishodišnog materijala nitroolefina rezultirala je najvećom brzinom reakcije. Ipak, za oba opterećenja katalizatora, brzina se s vremenom usporila. Nadalje, primijetili su da najniža koncentracija nitroolefina daje veću brzinu reakcije i da je nakon 16 sati reakcijama s nižom koncentracijom polaznog materijala nastalo više proizvoda. Izjavili su da spoj koji nastaje tijekom vremena kako se reakcija odvija mora deaktivirati katalizator.
Daljnjim istraživanjem utvrdili su da je aldolna reakcija deaktivirala katalizator stvaranjem srednjeg spoja izvan ciklusa i da je deaktivacija najveća pri visokim koncentracijama supstrata i niskim opterećenjima katalizatora. Nadalje, postigli su izvrsne prinose pri niskom opterećenju katalizatorom korištenjem visoko kemoselektivnog peptidnog katalizatora. Komentirali su da je s obzirom na prinos proizvoda, korištenje ovih aminskih katalizatora, važno kemoselektivnost, reaktivnost i stereoselektivnost. To je posebno važno kada se razmatraju reakcije bez otapala poželjne za održivu kemiju.
Zhang, Z., i List, B. (2013). Kinetika kiralne disulfonimid-katalizirane Mukaiyama Aldol reakcije. Azijski časopis za organsku hemiju, 2(11), 957–960. https://doi.org/10.1002/ajoc.201300182
Autori komentiraju da je Mukaiyama aldolna reakcija učinkovita, provjerena metoda za razvoj kiralnih molekula. U prethodnom radu autori su razvili kiralne sulfonimide, koji su jake Brønstedove kiseline i, kada su sililirani, izvrsni su organski katalizatori Lewisove kiseline koji mogu katalizirati Mukaiyama aldolne reakcije s visokom enantioselektivnošću. Nadalje, navode da su istražili nekoliko transformacija kataliziranih Lewisovom kiselinom i željeli su razviti bolji uvid u mehanizam ovih organokatalizatora. U istraživanju obuhvaćenom ovim člankom, proveli su kinetičku studiju kiralne reakcije aldola Mukaiyama katalizirane sulfonamidom putem kinetičke analize napretka reakcije (RPKA) na temelju podataka iz eksperimenata ReactIR.
Na temelju ovih eksperimenata utvrdili su da se jednadžba brzine za Mukaiyama aldolnu reakciju kataliziranu disulfonimidom 4 može opisati kao brzina = k x [1]0,55 x [2] x [4] i da je energija aktivacije 2,9 kcal mol-1, u skladu s opažanjem da se reakcija odvija brzo čak i na niskoj temperaturi. Nadalje, na temelju kinetike, predložili su katalitički ciklus u kojem stanje mirovanja katalizatora može biti kombinacija sililiranog katalizatora (5) i aldehida vezanog za katalizator (6).
Zhang, Z., Bae, HY, Guin, J., Rabalakos, C., Van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M., & List, B. (2016). Asimetrična organokataliza Lewisove kiseline usmjerena na kontraanion za skalabilnu cijanosililaciju aldehida. Nature Communications, 7(1). https://doi.org/10.1038/ncomms12478
Autori izvještavaju o razvoju asimetrične metode organokatalize Lewisove kiseline za cijanosililaciju aldehida pomoću trimetilsilil cijanida i kiralnog disulfonimidnog predkatalizatora. Kao rezultat visoke aktivnosti, opterećenja katalizatora od 0,05 % do 0,005 % bila su učinkovita u proizvodnji željenog proizvoda cijanohidrina. Autori izvještavaju da se uočava neaktivno razdoblje katalizatora koje voda može reverzibilno izazvati. In-situ FTIR korišten je za daljnje razumijevanje ovog razvoja i pružio značajan uvid u predkatalitički ciklus.
Da bi se pratila koncentracija aldehidnog reaktanta, praćena je karbonilna traka od 1703 cm-1 u odnosu na vrijeme. Zanimljivo je da neko vrijeme nije primijećena reakcija, nakon čega se transformacija odvijala prilično brzo. Autori su smatrali da bi razlog razdoblja mirovanja mogao biti povezan s vodom u reakcijskoj smjesi, a eksperimentalni protokol dodavanja kontroliranih količina vode u reakcijsku smjesu dokazao je da je voda doista odgovorna za nedostatak aktivnosti hidrolizom katalitički aktivnih vrsta. U ranijim radovima u kojima je silil keten acetal reagirao s aldehidom u prisutnosti disulfonimidnog katalizatora, nije primijećeno razdoblje mirovanja. Mislili su da bi to moglo biti zbog visoke reaktivnosti silil keten acetala s predkatalizatorom, koji trenutno regenerira aktivni organokatalizator Lewisove kiseline. Kako bi testirali ovu hipotezu u ovom radu, koristili su katalitičku količinu silil keten acetala kao aktivator i otkrili da je izbjegnuto razdoblje mirovanja. Na temelju daljnjih eksperimenata predložili su predkatalitički ciklus koji odražava razdoblje mirovanja.