化學動力學

在當今快速變動的製藥、農用化學品與精細化學品領域，縮短開發週期的壓力日益增加，這要求研究方法轉向更高效率的途徑。本白皮書探討如何整合 資料豐富實驗（DRE） 與動力學建模，以提供達成這些時程所需的深度製程理解。透過運用高密度資料，研究人員可精簡工作流程、提升製程安全性，並在整個放大過程中確保永續性。

反應動力學可提供反應速率、影響化學反應速度的因素，以及對反應機構的洞見。了解反應的動力學對於能夠控制反應並引導其達到預期結果至關重要。透過測試並辨識各變數如何影響反應速率，可優化產物並減少副產物。

藉由對反應動力學的探討，可確定反應中各個基元步驟的單獨反應級數，以及整體反應級數。了解反應級數很重要，因為它定義了反應物濃度與反應速率之間的關係。例如，若某反應的整體反應級數為二級，則表示反應速率會隨反應物濃度的平方而增加。各個反應物的級數會被決定，並反映單一反應物的濃度會在多大程度上加速或減緩反應。 

原位分子光譜可提供動力學速率資訊

透過在實際反應條件下測量反應物種濃度隨時間的變化，像 ReactIR 和 ReactRaman 這類原位光譜可為化學動力學研究提供關鍵資訊。一般而言，化學反應動力學是根據初始速率研究計算而得。將其中一種試劑維持在人工設定的高濃度，使其濃度實際上保持不變，再根據另一種試劑濃度的變化計算動力學速率。由於離線分析存在種種限制，大多數濃度變化在最初幾分鐘之外都無法被記錄，因此必須在不同濃度條件下重複多次實驗。

相較之下，ReactIR 和 ReactRaman 可在反應進行期間提供連續資料；由於資料內容完整，因此可用更少的實驗次數計算速率定律。

原位反應取樣以支援離線分析方法

當合成需要透過 HPLC、NMR 或 MS 進行離線分析時，EasySampler 可在不干擾反應混合物的情況下提供反應樣品。此系統會依預設時間間隔自動抽取反應樣品，並進行淬熄與稀釋以供分析使用。除了提供必要的動力學資訊之外，EasySampler 也可提供離線定量分析所需的樣品，並透過單變量或多變量方法以色譜法校準光譜量測。這些校準集可讓 ReactIR 和 ReactRaman 直接對反應混合物進行即時定量測量。

原位量測在取得動力學資訊方面的價值：

• 在整個反應過程中測量反應物與生成物的濃度對時間資料，確保不遺漏任何資訊
• 支援資料密集型實驗，以進行如 RPKA 等進階動力學技術
• 減少決定速率常數、速率定律及其他重要動力學資訊所需的實驗數量
• 快速測試反應變因對反應結果的影響
• 取得完整資訊，以佐證所假設的反應機理 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Halide-Accelerated Acyl Fluoride Formation Using Sulfuryl Fluoride. Organic Letters, 22(16), 6682–6686. 

作者報告了一種以羧酸為起始物、由 SO₂F₂ 促進的取代反應新方法。他們確定，SO₂F₂ 介導的酸活化會形成一個瞬態酸酐中間體，進而轉化為相應的醯氟。他們也報告四丁基銨氯化物或溴化物可加速醯氟的形成。

ReactIR 測量透過偵測瞬態酸酐中間體，並追蹤與醯氟產物形成相關的 1846 cm^-1 吸收帶，為 3-苯丙酸經由硫酰氟介導反應生成相應醯氟的機制提供了見解。此外，ReactIR 測量顯示，在四丁基銨鹵化物存在下，轉化為醯氟的速率提高。透過追蹤 1820 cm^-1 C=O 峰所對應的酸酐中間體形成與轉化，作者證明四丁基銨鹵化物會加速酸酐轉化為醯氟。進一步地，他們結合 IR 數據與經由 COPASI（Complex Pathway Simulator）的動力學建模，對其所提出的鹵化物加速機制提供了強而有力的支持。

Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online HPLC Analysis of Buchwald-Hartwig Aminations from within an Inert Environment. Chemrxiv.org. 

在線 HPLC 分析反應混合物的能力，在原位光譜量測因光譜峰重疊或關鍵物種濃度過低而較難實施的情況下，非常有用。作者報告了一套反應監測系統的開發：該系統從置於手套箱中的反應混合物按設定時間取樣，將樣品稀釋後，送往手套箱外的 HPLC 進行分析，然後讓整個系統準備好處理下一個反應樣品。此系統的步驟由微處理器負責處理並自動化。他們使用這套新系統追蹤一系列 Buchwald-Hartwig 胺化反應的動力學。各種胺化反應呈現出有趣且略帶出乎意料的曲線。例如，使用芳基鹵化物碘苯和溴苯的合成呈現出截然不同的曲線，並未表現出典型的動力學特徵。

這套自動化系統中的一項關鍵元件是 EasySampler 探頭，用於抽取稀釋後的反應樣品並將其送至注射器幫浦，再由注射器幫浦把樣品送至 nanovalve 上的進樣迴路。在電腦控制下，進樣迴路會對準 HPLC 幫浦與色譜柱之間，以進行樣品注入與分析。系統會自動沖洗管線，並以稀釋液填充 EasySampler 探頭，為抽取下一個樣品做好準備。 

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In Situ Kinetic Studies of Rh(II)-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation with Low Catalyst Loadings. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170. 

作者指出，二銠四羧酸鹽作為重氮化合物反應的催化劑非常重要，在這類反應中，氮氣會被消除，並形成瞬態金屬卡賓中間體。這些催化劑已證實可用於多種合成，包括具對映選擇性的環丙烷化反應。由於銠及其他因素的成本，他們有興趣研究在極低用量下使用這些銠催化劑進行環丙烷化反應。具體而言，他們以一系列新近可得的手性二銠催化劑研究環丙烷化動力學，以確定其在低催化劑用量下的相對表現。

使用 ReactIR 技術進行原位 FTIR 測量，透過追蹤 2103 cm-1 處叠氮峰的消失速率，證明是研究這些反應的理想方式。雖然測量了多種不同催化劑的環丙烷化動力學，但研究人員決定進一步探討其中一種反應速率較慢的催化劑，因為它展現出最高的對映選擇性。他們發現，將催化劑用量從 0.0025 mol% 降至 0.001 mol% 會使對映選擇性下降。為了在較低催化劑用量下仍達到高對映選擇性，他們針對多種溶劑與反應條件進行了一系列實驗。他們發現，碳酸二甲酯在同時實現低用量與高對映選擇性方面表現最佳。研究人員將這項新資訊應用於合成 C 型肝炎藥物合成中的一個重要中間體，使催化劑用量降低了 200 倍，而對映選擇性甚至更高。

深入了解反應動力學、機制與途徑。支持化學流程安全且最佳化的放大。ReactIR 與 ReactRaman 原位光譜可為批次與連續流合成提供化學反應的即時監測。 

• 為關鍵反應物種建立即時趨勢曲線：反應物、中間體、產物與副產物
• 取得資料豐富的資訊，用於傳統動力學分析或反應進程動力學分析（RPKA）方法
• 監測那些難以、無法或不宜取樣進行離線分析的反應（低溫、高溫/高壓、黏稠、有毒試劑、高能量反應、對空氣/水分敏感、瞬態中間體）
• 研究反應或製程的關鍵階段，例如反應開始、誘導期、累積、轉化與終點。偵測反應停滯或異常，快速判定各變因對反應的影響。
• 運用 ReactRaman 監測晶體形態與多晶型，並以 ReactIR 研究溶劑效應與過飽和，增進對溶液結晶過程的理解。 

EasySampler 是 一項自動化、無需人工值守的技術，可提供具代表性且可重現的樣品。這項以探針為基礎的技術具有微型取樣腔，可在任何指定時間取樣，並在原位淬熄與稀釋，方便後續離線分析。 

EasySampler 透過按需提供樣品，支援對反應的理解。取樣是在反應條件下進行， 因此能真正反映反應狀態。樣品一旦收集並加上時間 戳記，即可透過離線分析方法進行分析，並將 結果整合回資料流中。其額外價值在於 透過自動且無縫的資料 收集提升資料品質。自動取樣的精確度與準確度更高，與人工取樣相比可提供更高品質的結果。 

對化學反應動力學以及反應步驟機制的深入了解，能 加速製程的開發與最佳化。 Reaction Lab 是一款模型工具，可提供關於製程中各個反應步驟動力學的深入知識。它透過同時建模多種變數的影響，協助最佳化這些反應，進而找出該反應的最佳操作條件。Reaction Lab 有助於理解反應機制，並讓製程能根據這些洞見更有效地設計。動力學建模也能進一步加深對反應潛在穩健性的理解。可觀察反應對不同特定參數與條件影響的響應，並生成響應曲面，據以了解產率／雜質之間的取捨。

若要從動力學建模中獲得最大價值，使用分析方法所得的實驗數據非常重要。Reaction Lab 可處理來自離線與線上方法的資料。 實驗數據可用於計算模型所需的準確速率常數與活化能。對於反應非常快速，或有時會出現組成快速變化時段的反應，所需資料點會比離線方法所能提供的更多。在這些情況下，ReactIR 或 ReactRaman 的即時原位光譜分析非常理想；對於具有不穩定分析物，或取樣困難甚至有危險的反應，也同樣適用。在所有情況下，動力學所需的準確實驗數據都依賴於對反應的優良溫度控制，而這正是自動化 化學反應器所能提供的。 

原位 PAT 與 Reaction Lab 動力學建模的結合，透過確保各個反應步驟都能被充分理解並徹底最佳化，支援穩健且可放大的製程開發。