质量源于设计(QbD)

质量源于设计(QbD)是开发和生产中使用的一种策略过程。目的在于确保最终药品无论是纯度还是功效都符合预期。 要实现这一点，需要准确描述目标并进行恰当的风险管理。

质量源于设计包括全面了解技术过程、影响过程的变量，以及为实现目标这些变量所在的性能包络曲线。 QbD的优势可让消费者（因为产品将始终安全有效）和生产商（因为透彻了解质量和成本并对它们进行控制和预测）同时受益。

开始执行质量源于设计开发过程时，先仔细定义最终产品的要求，包括使用目标、安全特发生和产品功效目标。开发过程包括以下步骤：

• 定义产品在体外的质量性状，描述产品如何在体内发挥效用。 该性状是产品开发商的临床安全性和功效目标的定量表示。
• 总结和集中有关活性药物成分(API)、辅料和工艺的已知信息，找到知识缺口以根据风险评估结果确定研究的优先级。
• 设计产品成分并仔细定义为实现产品质量性状而需要控制的质量特性。
• 为具有指定质量特性的产品开发灵活的过程。
• 确定主要过程规范，并开始管理为实现最终产品特性目标所需的材料特征。 要开发灵活的过程，需要准确定义过程的可接受的性能包络曲线，并全面了解合格范围。 可使用诸如实验设计(DoE)等方法来帮助保持过程性能。
• 针对生产过程的所有方面制定总体控制策略。 在控制过程中，应考虑各种步骤的风险评估。 可将PAT方法作为总体控制策略的一部分。
• 持续审计生产过程并在需要时进行修订，以保持最终产品质量。

过去，人们使用质量源于检验(QbT)方法来开发过程。 但是，此方法存在以下挑战：

由最终产品检验支持的产品质量和性能会导致：

• 对于基于风险评估的过程或主要过程参数的了解有限
• 对于过程、主要变量的管理及其对最终产品质量的影响的基于科学的了解有限
• 对于过程设计空间以及与产品质量的关系的了解有限

总的来说，花在了解过程为何失败的时间更少，更强调检验并在需要时对不合格产品进行返工。 通过检验和检测来确保质量还会导致：

• 提交内容中包括大量数据，未考虑整个过程而导致信息不连贯
• 规范基于批次历史
• 经验证和批准的过程阻碍变更
• 注重可再现性，通常避免或忽略变化

质量源于设计涵盖制药过程的所有主要方面。 在药品开发过程中，使用系统性、多变量的方法基于对各种步骤的关联风险的评估来构想有效的过程设计。 在生产过程中，采用QbD策略，可在定义的设计空间内实现过程灵活性。 有效的过程控制使用过程分析技术来跟踪过程趋势，质量保证是基于风险的控制过程所必需的，这可确保降低批次不合格的可能性。

• 基于科学理解，通过设计将质量集成在产品和过程中
• 提交内容中包括丰富的知识——展示产品知识和过程理解
• 基于产品性能要求的规范
• 设计空间内的灵活过程——允许持续改进
• 注重稳定性——了解并控制变化

• “一步到位”——降低成本并缩短过程停止时间
• 对过程结果的基于科学的理解较大限度地减少了批次不合格或返工现象
• 药品质量和功效的一致性更好
• 确保仿制药的疗效
• 缩短新药上市时间
• 减少监管频次
• 无需向监管机构重新提交相关信息，即可在批准的设计空间内进行过程更改
• 深入的过程理解促进过程随时间不断改进，提高产量并降低成本
• 实时过程监控和趋势分析（使用过程分析技术(PAT)）减轻了分析工作量，提高了产品质量

• 所有利益相关方必须达成一致
• 企业惯性
• 添置新设备的初始成本和培训
• 开发面向质量源于设计的信息系统以获取必需的文档记录
• 供应链问题
• 判断关键质量属性(CQA)、分析方法等的监管标准
• 全球认可度（或缺少认可）
• 对实际成本节省和成功的商业模式缺乏了解

通过及时测量原料和中间材料的关键质量和性能属性对生产进行设计、分析和控制。

• 通过涵盖关键过程参数(CPP)的多变量数据分析定义设计空间
• 使用在线过程分析技术(PAT)跟踪CPP（例如，ReactIR、ReactRaman、EasySampler、ParticleTrack、EasyViewer、pH、量热法）
• 通过监控过程并进行趋势分析来确认过程位于设计空间内
• 使用从过程性能监控获得的知识在设计空间内持续改进过程
• 支持实时放行中间产物或最终产品

通过FTIR或拉曼光谱分析法提供关键反应动力学和趋势信息：

• 与实验设计(DoE)结合使用来定义关键过程参数(CPP)和设计空间
• 制定过程的控制策略并集成到生产中
• 确保过程在工作空间内运行
• 支持在过程设计、量化和检定阶段进行过程验证

使用自动化学反应器和自动采样功能，可对反应变量进行精确控制和监测：

• 同时了解多个过程参数，实现快速、有效的实验设计(DoE)研究
• 集成在线自动采样功能，获得准确、有代表性的高质量样品
• 研究关键热参数，实现安全高效的过程放大
• 与原位光谱分析和颗粒分析仪无缝集成，全面了解关键质量属性(CQA)并定义关键过程参数(CPP)

实时原位粒度分析仪可提供有关以下结晶过程的重要洞察：

• 为结晶过程的所有步骤定义关键质量属性(CQA)和关键过程参数(CPP)
• 构建设计空间和过程响应以了解失效概率
• 制定结晶控制策略

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