赤外スペクトルは通常、近赤外、中赤外、遠赤外の3つの領域に分類され、それぞれ固有の波長範囲、特性、および用途があります。中赤外（MIR）領域は、電磁スペクトルの約2.5 μmから25 μmの範囲に相当し、波数では4000 cm⁻¹から400 cm⁻¹に対応します。中赤外分光法は、化学物質の同定、特性評価、および分析に広く利用されています。
| 領域 | 波数範囲 (cm⁻¹) | 波長範囲 (µm) |
| NIR | 12,800 – 4,000 | 0.78 – 2.5 |
| MIR | 4,000 – 400 | 2.5 – 25 |
| FIR | 400 – 10 | 25 – 1000 |
近赤外（NIR）分光法：
基本振動の倍音および結合音を測定します。これらの遷移は一般に弱いため、試料内部までエネルギーが浸透する非破壊測定が必要な用途に適しています。代表的な用途として、バルク試料の定量分析、水分およびタンパク質の測定、各種プロセス分析が挙げられます。
中赤外（MIR）分光法：
多くの官能基の基本振動モードを測定します。中赤外領域の吸収帯は、結合の強さ、分子の対称性、および化学環境を直接反映します。この領域は通常、FTIR分光法 により分析され、官能基の同定、反応モニタリング、高分子材料の特性評価、結晶化度評価、および反応機構の研究に活用されています。
遠赤外（FIR）分光法：
格子フォノン、金属-配位子振動、水素結合ネットワークなどの低エネルギー振動および回転モードを測定します。遠赤外分光法は、無機化学や配位化学、結晶場解析、多形の識別、ならびに各種機能性材料におけるフォノン研究に有用です。
分子レベルでは、赤外吸収は量子化された振動エネルギー準位間の遷移によって生じます。各正規振動モードは、平衡状態の周囲における原子の運動に対応します。調和近似（いわゆる「ばねと重り」のモデル）では、これらの振動モードは特定のエネルギー準位をもつ独立した振動子として振る舞います。中赤外（MIR）分光法は基本振動の遷移を測定し、官能基情報や分子指紋を反映した鋭く強い吸収ピークを提供します。
伸縮モード
屈曲モード
この領域には、主要な官能基の多くに見られる基本伸縮振動が含まれており、化学構造の迅速な解析や同定に非常に有用です。
官能基バンド位置の例
指紋領域は、中赤外スペクトルの中でも特に情報量の多い領域です。各分子に固有の複雑な低周波数の変角振動や骨格振動が含まれています。この領域では、ライブラリ検索や化合物同定に活用できる固有のスペクトルパターンが得られます。
複数の結合（C–C、C–O、C–N、C–H）の連成運動により、複雑なスペクトルパターンと特徴的なバンド形状が生じます。
置換、配座変化、同位体標識などの小さな構造変化でも、スペクトルパターンに大きく影響することがあります。
| 官能基 | 波数範囲 (cm⁻¹) | 特徴的な振動 |
| C–H変角振動（アルカン） | 1470 – 1350 | はさみ運動、あおり運動 |
| C–O伸縮振動（アルコール、エーテル） | 1300 – 1000 | 伸縮振動 |
| C–N伸縮振動（アミン、アミド） | 1350 – 1000 | 伸縮振動 |
| C–Cl、C–Br伸縮振動 | 800 – 600 | 伸縮振動 |
| 芳香環振動 | 1600 – 700 | 面内および面外の変角振動 |
汎用の中赤外FTIR分光計は、反応解析向けに設計されたFTIRシステムとどのように異なるのでしょうか。
どちらもフーリエ変換赤外分光法の原理に基づいていますが、光学設計、サンプリングインターフェース、およびデータ処理の流れは、それぞれ異なる目的に合わせて設計されています。一般的な ベンチトップFTIRシステムは、ガス・液体透過セル、KBr錠剤、拡散反射、ATR、正反射アクセサリーなどの多様なサンプリング技術を用いて、固体、液体、気体試料の分析に対応できるよう設計されています。これらの装置は幅広い試料や測定手法に対応しており、ソフトウェアも構造解析、純度確認、品質管理における終点分析など、個別測定を中心とした分析業務に適しています。
一方、反応化学の解析に使用する場合は、通常、反応途中の特定時点で採取した試料を測定するため、失活処理や希釈が必要になることがあります。また、試料採取から測定までの時間遅れにより、重要な中間体の生成や消失を見逃す可能性があります。その結果、一般的なFTIRシステムでは、反応器内でその時点に何が起こっていたのかを断片的にしか把握できない場合があります。
ReactIR のようなリアルタイム・その場FTIRシステムは、反応器内の化学反応を直接モニタリングするよう設計されており、サンプリング、希釈、失活処理を行うことなく、連続的な時間分解赤外スペクトルを取得できます。静的なスナップショットではなく、濃度変化を継続的に捉えることで、反応速度論、反応中間体、誘導期間、さらには反応機構をリアルタイムで観察することが可能です。
ReactIR システムは、過酷な環境にも耐えられる堅牢なファイバー光学ATRプローブおよびフローセルを採用しており、触媒反応、重合反応、さらに結晶化や 連続フロープロセス といった比較的穏やかなプロセス条件にも対応します。
統合されたPATソフトウェアは、官能基の変化を自動的に追跡し、転化率を算出するとともに、スペクトル変化とプロセス変数との相関を解析することで、DoE（実験計画法）やプロセス最適化を支援します。
リアルタイムFTIRから得られる詳細なデータストリームは、高度なモデリング手法の活用、自動最適化、およびクローズドループプロセス制御を可能にします。
このようにリアルタイムFTIRは、中赤外（MIR）分光法を真のPATセンサーへと進化させ、従来のオフラインFTIRでは得ることのできなかった反応速度論的、機構的、そしてプロセスに関する深い知見を提供します。
卓上型FTIR（従来型MIR分析） | リアルタイム in situ FTIR（ReactIR） | |
ハードウェア：光学系と干渉計 | 静的サンプル向けに最適化された標準的な実験室用干渉計。開放型の試料室 | 長期安定性を考慮して設計された干渉計。光ファイバー結合に最適化。 |
ハードウェア：サンプリングインターフェース | ATR 結晶（ダイヤモンド、ZnSe、Ge）、透過セル、KBr 錠剤、拡散反射アタッチメント | スラリー、高圧・高温条件、および腐食性媒体に対応した光ファイバーATR浸漬プローブおよびフローセル（ダイヤモンドまたはSiセンサー） |
環境 | 管理された実験室環境で使用し、サンプルを装置へ持ち込む必要がある | 反応器内または連続フロー反応(continuous flow reaction) ライン内で測定 |
サンプリング：操作モード | オフラインの個別サンプリング。試料を調製して手動で設置 | インラインで連続モニタリングを実施。プローブは反応中、反応器またはフローライン内に設置されたまま測定を継続 |
サンプリング：時間分解能 | 単一スペクトル、または短時間の連続測定。連続モニタリングには不向き | 2～10秒間隔で連続データを取得し、反応速度プロファイルを作成 |
サンプリング：試料完全性 | サンプリングには希釈、クエンチ、ろ過が必要な場合があり、アーティファクトのリスクがある | サンプリングは不要。反応をin situで観察できるため、系を乱すことなく測定可能 |
ソフトウェア：データ解析 | スペクトルライブラリ検索、ピーク帰属、定性分析・定量分析 | 自動トレンド解析、転化率追跡、反応速度解析、ピーク分離、PATとの連携 |
ソフトウェア：プロセス統合 | リアルタイム制御を目的とした設計ではなく、データの解釈は手動で行う | 反応器制御システム（温度、添加量、流量など）と統合し、閉ループ最適化をサポート |
ソフトウェア：ワークフロー | 同定、品質管理（QC）、材料分析のためのスナップショットベースのワークフロー | 反応速度解析、反応機構解析、終点検出、晶析制御のための時間分解ワークフロー |
オフラインバッチ分析 vs リアルタイム連続分析
従来のオフラインMIR分光法の主な強みは、幅広い試料に対して同定および構造解析に用いる高品質なスペクトルを提供できることです。一方、リアルタイムMIR分析は、反応機構や反応速度に関する理解を深めるとともに、プロアクティブなプロセス最適化と自動化を可能にします。
| 用途分野 | オフライン中赤外（MIR）の代表的な用途 | 提供価値 |
| 材料同定 | 固体・液体試料の指紋情報による同定 | 高い選択性 |
| 品質管理（QC/QA） | 原材料および製品の確認試験 | 迅速かつ信頼性の高いスクリーニング |
| ポリマー・コーティング | 組成分析、硬化評価、耐候性評価 | バルクおよび表面分析 |
| 微量分析 | 汚染物質、繊維、微粒子の分析 | ミクロンレベルの空間分解能 |
| ガス分析 | 排出ガスおよび環境ガスの分析 | 高分解能スペクトル測定 |
| 医薬品 | 原料および不純物の分析 | 規制対応を支援する同定・確認試験 |
| 食品 | 組成分析および異物・不正混入の検出 | 迅速な分析と最小限の前処理 |
| 反応速度論・反応機構解析 | 官能基の生成・消費を追跡し、反応中間体を検出するとともに、運転条件下（in operando）で反応を評価 | 反応機構に関するリアルタイムの知見を取得でき、サンプリングに起因するアーティファクトを回避 |
| プロセス開発・最適化 | 転化率、誘導期間、試薬比、触媒挙動をモニタリング | DoEサイクルを短縮し、最適化に向けた迅速なフィードバックを提供 |
| バイオプロセス・酵素反応 | 加水分解、エステル化、ペプチド結合反応、タンパク質構造変化、発酵プロセスなどを追跡 | 非破壊・連続的な生化学モニタリング |
| 晶析・結晶多形制御 | 過飽和度、核生成および結晶成長を測定し、母液濃度をモニタリング | 多形、種結晶添加（シーディング）、終点をインラインで制御 |
| 重合・硬化 | モノマー転化率および架橋反応をリアルタイムで追跡 | 硬化反応速度の定量評価とバッチ間一貫性の向上 |
| 危険物・高圧・高温反応 | サンプリングが困難または危険な反応をモニタリングンプリングが危険な反応を監視（水素化反応、Grignard反応、カルボニル化、ニトロ化など） | サンプリングに伴うリスクを低減し、迅速な反応変化を捉える |
従来のベンチトップFTIRシステムとは異なり、ReactIR 技術は、幅広い反応条件および時間スケールにわたる連続リアルタイム化学測定のために設計されています。効果的な反応モニタリングを実現するうえで最も重要な要素は長期安定性であり、これは ReactIR 設計思想の中核を成しています。光学系および電気機械部品は、長時間にわたる反応速度解析においても高いS/N比を維持できるよう最適化されています。また、密閉・パージされた光学経路により、大気中の水分やCO₂による干渉を低減します。
本システムは、中赤外干渉計と光ファイバー接続された Attenuated Total Reflectance (ATR（全反射減衰法）) プローブを組み合わせて構成されており、反応器からサンプルを採取することなくスペクトルを取得できます。赤外光は光ファイバーを通じてATRセンサーへ伝送され、エバネッセント波が反応媒体内部へ数マイクロメートル浸透します。この構成により、濁度、固形分濃度、混合状態の影響を受けにくく、動的条件下においても官能基の吸収を定量的に評価できます。
直接浸漬型ATRプローブおよびATRマイクロフローセルは、機械的堅牢性、光学的安定性、および幅広い反応条件における再現性を実現するよう設計されています。そのためには、ATRセンサー材料の適切な選定に加え、耐食性を備えた接液部材を含む最適な材料設計が重要です。これにより、反応媒体との適合性を確保しながら、ファウリングの発生リスクを最小限に抑えます。in situサンプリングに使用されるATR素子には、対象となる化学反応に応じてダイヤモンドまたはシリコンが採用されます。
METTLER TOLEDO DSTサンプリングプローブには、プロセス温度を直接測定するための内部温度センサーが搭載されています。標準の接液材料にはHastelloy C22および金を採用しており、対象となる化学反応に応じて代替材料にも対応可能です。この構成により、試料の採取やオフライン分析を行うことなく、幅広い温度、圧力、およびpH条件下で中赤外スペクトルを取得できます。Mettler Toledo DSTサンプリング技術は、以下の条件で使用できます：
ReactIR システムと組み合わせることで、このATRベースの技術は、以下のような環境におけるin situモニタリングを実現します：
実際の分子ポテンシャルは、理想的な「ボールとばね」による調和振動からずれているため、基音振動を超える振動遷移が可能になります。その結果、高次励起に由来する近赤外（NIR）の倍音（2ν、3ν）および組み合わせ振動（ν₁ + ν₂）による吸収帯が現れます。
これらの倍音および組み合わせ振動に由来するNIR吸収帯のモル吸光係数は、中赤外（MIR）の基音振動に比べて大幅に小さいため、NIR光は物質中を透過する際の吸収が比較的弱くなります。その結果、浸透深さは大きくなり、ミリメートルからセンチメートルの深さに達することもあります。このため、NIRは表面だけでなくバルク材料の分析にも適しています。
実用面では、NIRはケモメトリクスモデルと組み合わせることで、水分、タンパク質、ポリマー組成などのバルク成分の定量分析に優れた性能を発揮します。一方で、吸収帯が広く重なり合い、中赤外（MIR）の基音振動のような高い識別性を持たないため、構造同定には必ずしも適していません。
中赤外（MIR）分光法は、分子が化学結合の基音振動モードに対応するエネルギーを持つ赤外光を吸収する現象を測定する手法です。赤外光が試料を通過すると、分子の双極子モーメントの変化を伴う振動に対応する特定の波数が吸収されます。振動がIR活性であるためには、振動中に結合の極性が変化する必要があります。
一方、ラマン分光法は光子吸収ではなく、単色光の非弾性散乱を利用する分析手法です。光子が分子と相互作用すると、その大部分は弾性散乱（レイリー散乱）しますが、ごく一部は振動モードとエネルギーを交換して散乱されます。これが ラマン散乱です。
MIRとの大きな違いは、ラマン分光法では双極子モーメントではなく分極率が重要となる点です。ある振動がラマン活性となるには、分子の分極率テンソルが変化する必要があります。分極率とは、光の電場によって分子の電子雲がどれだけ容易に変形するかを示す尺度です。散乱光は振動エネルギーに応じて周波数シフト（ストークス線または反ストークス線）を示し、MIRと類似したスペクトルを与えますが、選択則は異なります。そのため、両者は相補的な手法であり、分子振動の包括的な情報を提供します。
次のような場合はラマン分光法を使用します：
次のような場合は中赤外（MIR）分光法を使用します：
Gaster, E., Slocumb, H. S., Jurić, Z., Myers, T. E., Lim, N., Malig, T. C., Toste, F. D., Gosselin, F., Sigman, M. S., & Miller, S. J. (2026). Assessment of complementary catalysts in an uncharted enantioselective reaction of sulfondiimines. Journal of the American Chemical Society, 148(18), 18791–18803. https://doi.org/10.1021/jacs.5c23100
ペプチド系およびシンコナ由来の触媒が、異常に速い背景反応に打ち勝ち、保護されていない sulfondiimines の初の高度にエナンチオ選択的なアシル化を可能にしたことが示されている。背景反応とは、sulfondiimine（SDI）基質と 2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロアセテート（TFETFA）との、触媒を用いない異常に速いアシル化であり、−78 °C で 1 時間以内に約 70% の変換率に達する。いずれの触媒も、エナンチオ選択性を達成するためには、背景反応よりも速い結合速度と速いアシル化速度を持たなければならない。
ReactIR は、SDI と TFETFA の触媒なしアシル化をモニタリングするために使用され、そのデータは Reaction Lab と組み合わせて機構モデルのフィッティングに用いられた。結合（k₁）、アシル化（k₂）、および TFE 阻害（k₃、K_eq）に関する素反応速度定数が決定された。モデリングにより、両触媒は SDI に対して、SDI 同士の結合よりも桁違いに速く結合し、背景反応と比べて 100～1000 倍アシル化を加速することが示された。明らかになった重要な知見は、2 分子の SDI が協同して互いを活性化すること、また各触媒クラスが基質との異なる立体・電子相互作用に依存しつつ高い選択性を達成していることであった。
「背景反応性が大きいにもかかわらず高いエナンチオ選択性が生じる起源をよりよく理解するため、ReactIR による in situ モニタリングを用いて、SDI と TFETFA の背景反応の速度論を評価した。異なる過剰量実験を可変時間正規化解析（VTNA）と組み合わせたところ、求電子剤に対して一次、SDI に対して二次の依存性が示された。SDI が二分子次数であることは当初は予想外であったが、SDI/SDI 活性化モードの提案によりこの観測を合理化できた。このモデルでは、1 分子の SDI が水素結合を介して 2 分子目の SDI と相互作用し、SDI 部位の求核性を高め、求電子剤への付加を加速する。得られた三成分の速度式は、SDI の活性化段階とその後のアシル化の両方が速度論的に重要であることを示唆している。」
Butler, F., Fiorentini, F., Eisenhardt, K. H. S., & Williams, C. K. (2025). Heterodinuclear Co(III)NA(I) catalysts for the Ring-Opening copolymerization of propene oxide and carbon dioxide. Macromolecules, 58(14), 7150–7160. https://doi.org/10.1021/acs.macromol.5c01529
4 種の Co(III)Na(I) 触媒（L1-4 Co(III)Na(I)）を合成し、PO と CO2 の開環共重合（ROCOP）によってポリカーボネートを形成する可能性について検討した。目的は、Co(III)/Na(I) 金属系における最適な配位環境と操作条件を特定し、3 つの異なる条件下で触媒性能を評価することであった。配位子には、ジイミンリンカー（エチルおよびジメチルプロピルリンカー）と、エーテル部位における酸素ドナー数（5 および 6）に着目した段階的な修飾が施された。これらの変化は、DFT 計算により、速度決定段階および選択性決定段階において金属部位に影響を与えることが示唆されたため選ばれた。
「反応速度は operando ATR-IR spectroscopy によりモニタリングされ、ポリカーボネート中の C=O 伸縮に対応する 1750 cm–1 のピーク、および環状カーボネート副生成物の C=O 伸縮に対応する 1810 cm–1 のピークの強度増加を観測した。IR 吸光度値は、反応終了時に採取したアリコートの 1H NMR スペクトルの積分により変換率へと較正した。ln([PO]t/[PO]0) を時間に対してプロットした半対数プロットは線形であり、観測された擬一次速度定数 kobs は傾きの絶対値から算出された。観測された触媒活性を比較すると、シリーズ全体で有意な違いが明らかであり、L1Co(III)Na(I) が最も優れていた…触媒活性は、kobs と TOFPPC の観点で、残りの系列では次の順に低下した：L2Co(III)Na(I)、L3Co(III)Na(I)、L4Co(III)Na(I)。”
Chai, K., Xia, W., Shen, R., Luo, G., Cheng, Y., Su, W., & Su, A. (2024). Optimization of heterogeneous continuous flow hydrogenation using FTIR inline analysis: a comparative study of multi-objective Bayesian optimization and kinetic modeling. Chemical Engineering Science, 302, 120901. https://doi.org/10.1016/j.ces.2024.120901
重要な農薬中間体である 2-アミノ-3-メチル安息香酸（AMA）の合成において、3-メチル-2-ニトロ安息香酸（MNA）の hydrogenation のための不均一系連続フローシステムが構築された。このシステムには in situ IR モニタリングが装備され、得られたデータは人工ニューラルネットワーク（ANN）モデルで処理され、MNA と AMA のリアルタイム濃度が得られた。データ豊富な実験は、多目的ベイズ最適化（MOBO）と速度論モデルを比較するために用いられた。MOBO 法は、パレート最適なパラメータ組み合わせを効率的に定義し、収率と生産性のトレードオフについての詳細な理解をもたらした。速度論モデルは hydrogenation の活性化エネルギーを決定し、吸着水素を競合解離として特徴付けた。 速度論モデルから生成された応答曲面も、収率と生産性の最適化に関する示唆を与えた。
「ANN モデリングは、報告されている文献に従って inline FTIR スペクトルを処理するために実施された。異なる濃度のメタノール溶液中の MNA と AMA の複数の समूहを調製し、それらの inline FTIR スペクトルデータを訓練セットおよび検証セットとして収集した…学習過程では、1 つの畳み込み層の後に dense layers を配置したアーキテクチャを検討した。スペクトルデータは特徴抽出のために Conv1D 畳み込み層で処理され、データの重み付けを選別した。その後、dense layers を通じてデータ次元の削減を行った。最後に、出力層が MNA と AMA の予測濃度を出力した。」
Xia, W., Zhan, Y., Xia, J., Luo, G., Su, W., Chai, K., & Su, A. (2025). Sustainable Continuous-Flow Catalysis and Bayesian Optimization of Biomass-Derived HMF Hydrogenation over RuPt@g-C3N4. SSRN Electronic Journal. https://doi.org/10.2139/ssrn.5638748
バイオマス由来の 5-ヒドロキシメチルフルフラール（HMF）は hydrogenation により 2,5-フランジメタノール（BHMF）へ変換でき、これは生分解性ポリマー、燃料添加剤、高付加価値ファインケミカルを合成するための重要な出発分子である。この合成は、選択性と収率に影響する触媒、溶媒、反応変数によって左右される、数多くの競合する hydrogenation 経路が存在するため難しい。反応条件の制御性が高いため、選択的な HMF hydrogenation には連続フロー反応器の使用に大きな利点がある。したがって、このプロジェクトの目的は、RuPt@g-C3N4 触媒系と水を溶媒として用いる、HMF から BHMF への hydrogenation のための、効果的で環境配慮型の連続フローシステムを開発することであった。開発手法では、反応条件のベイズ最適化と、inline FTIR に基づく反応ダイナミクスの定量追跡を用いた。 著者らは、反応条件スクリーニングと触媒組成設計の両方にベイズ最適化を用いることが、バイオマス由来の化学プラットフォーム分子合成を最適化するための効果的なアプローチを提供すると述べている。
「反応液中の HMF と BHMF の濃度は、inline FTIR spectroscopy を用いてリアルタイムでモニタリングした…hydrogenation 機構を調べるため、RuPt@g-C3N4 を充填した連続フロー固定床反応器で最適条件下の実験を行った...反応中間体の明確なピークは観測されなかった。これは、RuPt 二金属サイトの高い固有活性と、低被覆率では主として触媒—基質界面において一過性中間体が存在することを反映している可能性が高い…」
Wei, D., Ma, K., Ni, L., Mebarki, A., Fu, G., & Jiang, J. (2025). Thermal safety upgrading: Batch-to-flow transition of acid-catalyzed tert-butyl peroxypivalate synthesis. Chemical Engineering Journal, 523, 168103. https://doi.org/10.1016/j.cej.2025.168103
過酸化エステルの合成には、反応の発熱性と不安定化合物の存在により、固有の熱安全上の問題がある。本稿で述べる研究では、安全性向上のため、tert-ブチルペルオキシピバレート（TBPP）を生成するワンポット酸触媒アシル化を、セミバッチプロセスからフロープロセスへと変更した。アシル化機構をよりよく理解するために、密度汎関数理論（DFT）計算と in situ IR 解析を用いた。セミバッチ反応については、反応の熱挙動を十分に理解するため、DSC、ARC、および反応熱量測定による熱量測定を実施した。プロセス温度と添加速度が熱放出に最も大きく影響し、最高リスクレベルは最も高い収率を生じる条件に関連していた。
「…セミバッチプロセスはフロープロセスへと変換された。最適化は、空間時間収率を最大化し E-factor を最小化することを目的として多目的ベイズ最適化により行われ、パレートフロントが決定された…以前提案されたリスク評価法 m-ITHI [modified inherent thermal runaway hazard index] を採用し、セミバッチプロセスとフロープロセス間の熱リスクを定量・比較した。評価結果は、マイクロリアクターの利用により熱暴走危険度が深刻（Class V）から中程度（Class II）へ低減したことを示した。しかし、マイクロリアクターによって安全性が向上しても、TBPP 合成プロセスの本質的安全性が保証されるわけではなく、熱リスクはマイクロリアクター内のプロセス条件に応じて変化した…フロープロセスにおいて反応条件によって引き起こされるリスク変動を定量化するため、R-factor が初めて提案された。」
Angulo, A., & McMullen, J. P. (2025). Data-Driven modeling for the enhanced understanding for the crystallization of an active pharmaceutical ingredient. Organic Process Research & Development, 29(6), 1432–1439. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5c00036
Dynamic Response Surface Methodology（DRSM）モデルを適用して、医薬品 Belzutifan の crystallization プロセスについて詳細な知見を得ることを目的とし、特に抗溶媒添加速度と温度の影響の理解に焦点を当てた。OptiMax ワークステーションで抗溶媒 crystallization に対する 22 の全因子 DoE を実施し、ReactIR を用いて上澄み液濃度の時間分解スペクトルを取得した。IR データの較正は、EasySampler システムで採取したオフラインの上澄み液試料を用い、濃度を UPLC で測定して行った。自動化された部分最小二乗法（PLS）ケモメトリックモデルを学習させ、IR スペクトルから濃度プロファイルを得た。この情報から、DRSM は温度および抗溶媒添加の関数として上澄み液濃度を特徴付ける動的モデルを提供した。結晶の particle size distribution（PSD）は、crystallization 温度と抗溶媒添加速度の関数として測定された。生成された DRSM モデルは、DoE の学習データセットおよび別途の検証実験の両方について、抗溶媒分率、添加速度、温度の関数として濃度ダイナミクスを予測することに成功した。
「本研究で示した結果は、プロセス分析技術（PAT）と dynamic response surface methodology（DRSM）を用いた有効成分（API）の crystallization に関するデータ駆動型モデリング手法を示している….このアプローチにより、機構モデルや知識ベースのモデルを必要とせず、さらに追加実験を行う必要もなく、抗溶媒添加速度と crystallization 温度が濃度プロファイルに動的にどのように影響するかについて貴重な洞察を得ることができる。さらに、DRSM は、DoE の設計空間内で crystallization を実行することにより、濃度プロファイルを予測するのに適切なツールであることを示した。」
Akturk, I., Mackey, J. S., Sundarkumar, V., Murbach, G., Joglekar, G., Csathy, A. T., Wehrle, F. J., Thompson, D. H., & Nagy, Z. K. (2026). Toward agile, distributed pharmaceutical manufacturing: continuous End-to-End integration of reaction, purification, and formulation for Lomustine via the MiniPharm platform. Organic Process Research & Development, 30(3), 595–618. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5c00314
本研究は、連続統合製造を通じて腫瘍治療薬ロムスチンを製造するための MiniPharm プラットフォームの開発に焦点を当てている。研究者らは、2段階のテレスコープ化した反応工程、連続溶媒切替蒸留、2段階MSMPR crystallization、そしてオンデマンドのカプセル印刷を統合することで、原薬工程と製剤工程を接続した。各工程の開発には、反応速度論、溶解度モデリング、PATモニタリング、およびプロセスシミュレーションの詳細な検討が必要であった。反応器、蒸留、crystallization装置の改良に加え、自動制御とインラインPATを統合して運転効率を高めるプロセス集約化の取り組みにより、ロムスチンの全体プロセス収率69%を達成したと報告している。
初期のバッチ研究では、in situ FTIRを用いて、シクロヘキシルアミン、2‑クロロエチルイソシアネート、1‑(2‑クロロエチル)‑3‑シクロヘキシルウレア中間体、亜硝酸tert‑ブチル、ロムスチンを含む出発原料、中間体、生成物の特徴的なピークを特定した。これらのスペクトルは、速度論モデル化、滞留時間の選定、テレスコープ化されたフロー反応器における変換率の確認を支援するために用いられた。統合運転ユニットでの実験では、MIRプローブをMSMPR crystallizerに設置し、溶質濃度、Supersaturation、定常状態挙動を監視した。in situ顕微鏡画像システムは、核生成、結晶成長、濁度変化、および油析出の可能性をリアルタイムで可視化した。MIRで溶解種を測定し、視覚画像で結晶形成を監視する二重PAT戦略は、効果的なcontinuous crystallizationと、完全に統合されたエンドツーエンドのワークフローの成功に重要であった。
“反応およびcrystallizationプロセスをリアルタイムで監視するために、2つのPATツールが使用された。Mettler Toledo ReactIR 702L Attenuated Total Reflectance-Fourier Transform Infrared Spectroscopy (ATR-FTIR) と Easy-Viewer 100 インライン画像プローブである。バッチ反応実験では、ATR-FTIRを用いて異なる濃度における化学種のスペクトルを収集し、反応物と生成物の主要ピークを特定した。フロー合成では、FTIRプローブを2番目の反応器の後に設置した丸底フラスコに浸した。反復したフロー合成試験により、高く一貫した変換率が確認された。統合された連続エンドツーエンド運転では、FTIRプローブをcrystallizationモニタリングに転用し、MSMPR crystallizer内に直接配置した。EasyViewer 100 は併用され、MSMPR 内での結晶形成、濁度、成長を視覚的に監視した。”
Abdoun, S., Bour, C., Mayer, R. J., & Vayer, M. (2026). Electrochemical N -Propargylation of N -Heterocycles via decarboxylation of allenoic acids. ACS Organic & Inorganic Au. https://doi.org/10.1021/acsorginorgau.5c00117
電気合成は、従来のカップリング法に伴う有害な試薬や廃棄物を必要とせずにC-N結合を合成する手段として検討されている。2,3‑アレノ酸は、陽極酸化によりアレンイル/プロパルギルラジカルを生成し、それが続いて高求電子性カチオンへ迅速に二次酸化され、選択的なN‑プロパルギル化を可能にすることから、有効な前駆体となり得ると提案されている。本研究は、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾトリアゾール、アミド、カルボン酸、アルコールにわたり25〜82%の収率でN‑プロパルギル化生成物を与える、穏和で添加剤不要の電気化学プロトコルを確立しており、原子効率と40-70%のファラデー効率に優れる。機構研究は、この反応が基質濃度ではなく電気化学的制御によって支配されることを示している。reaction mechanismを理解するうえで重要なのはReactIRの使用であり、これにより基質消費をリアルタイムで測定し、初速度の決定につながった。これらのデータは、反応がアレノ酸と求核剤の両方について0次である一方、速度は印加電流に対して線形に増加することを示している。これは、陽極での電子移動段階が速度決定段階であることを示す。サイクリックボルタンメトリーおよびDFTとともに、この速度論的証拠は、酸化的脱炭酸によりアレンイルラジカルが形成され、それが直ちに酸化されてプロパルギルカチオンとなり、速度論的に制御されたC-N結合形成を受ける経路を支持している。研究者らは、2,3‑アレノ酸を用いて簡便で添加剤不要の条件下でN-複素環をプロパルギル化する電気化学的手法を確立したと結論づけている。この反応では安価な炭素陽極を用い、外部酸化剤、塩基、脱水剤を必要としない。本研究は、機構理解が、効率的なC–N結合構築のために反応性中間体を生成する電気合成アプローチの設計にどのように役立つかを示している。
“...速度論的研究はin situ IR spectroscopyにより実施した。速度測定中の1a［アレノ酸］の時間依存濃度を確立するために、1aのC═Oバンドに対応する1689 cm–1におけるIR吸光度と1a濃度との線形関係を用いた。その後、時間経過に伴う1aの消失を用いて初速度kを決定し、これは1aおよび2a［ピラゾール］の異なる初期濃度で実験的に測定した。初速度kは1aと2aの濃度に依存せず、反応がアレノ酸1aとピラゾール2aの両方に対して見かけの0次であることを示唆した。しかし、初速度は印加電流と線形相関を示し、陽極での電子移動過程が速度決定段階を構成することを示している。”
Yang, Y., Guan, Z., Wang, R., Wang, W., Zhang, M., Su, X., & Shao, Y. (2026). Optimization of the Solid-Phase oligonucleotide detritylation reaction using In-Line IR spectroscopy. Organic Process Research & Development, 30(5), 1369–1377. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.6c00103
インライン中赤外分光（ReactIR）は、固相Oligonucleotide合成における脱トリチル化の最適化に用いられ、従来のUVモニタリングよりも試薬効率の高い代替手法であることが示された。まず、脱トリチル化混合物の主要成分についてオフラインIR測定を行い、トルエン（1495 cm⁻¹）、無水アセトニトリル（2253 cm⁻¹）、DCAモノマー（1765 cm⁻¹）、DCAダイマー（1740 cm⁻¹）の明確な吸収ピークを特定した。DCAモノマーおよびDCAダイマーのIR強度が3〜10% DCA範囲で濃度に対して強い線形性を示したため、リアルタイム監視を用いる定量分析手法が確立された。
脱トリチル化反応の速度論的・機構的理解から、DCAモノマーとDCAダイマーの相対濃度は脱トリチル化の進行と密接に関連し、DCAダイマー形成が脱トリチル化の速度決定段階である。DCAはトルエン中では主として化学的に活性なダイマーとして存在する一方、アセトニトリル中では不活性なモノマー形に移行する。不活性なDCAモノマーが完全に活性なダイマーへ変換されると、脱トリチル化は効率よく進行する。本研究では、これらDCAの構造変化のインラインIR追跡を、オリゴヌクレオチド固相合成の脱トリチル化段階で放出されるUV活性種であるジメトキシトリチルカチオン（DMT⁺）の従来のUV検出と関連付けた。この相関により、node IIIと定義される、不活性なDCAモノマーのIR信号がベースラインまで減衰した時点が最適な反応終点であることが示された。この時点では、生成物純度、脱プリン化レベル、全体収率はUVベースの制御で得られるものと同等であったが、脱トリチル化試薬の消費量は最大40.4%削減された。このIR誘導戦略の堅牢性と汎用性を検証するため、多様な構造的・化学的特徴を持つOligonucleotide配列をnode III基準を用いて合成した。すべての配列で生成物品質は安定しており、脱プリン化副反応は効果的に抑制され、試薬使用量は22.7〜46.7%減少した。
“従来のインラインUVモニタリングと比較して、インラインIR技術は、信号応答範囲の狭さ、監視の遅れ、微小反応プロセスの不十分な監視など、UVモニタリングの限界を克服する。これにより、脱トリチル化における主要成分の微視的な速度変化をリアルタイムで追跡でき、試薬消費を削減し、固相合成のグリーンで持続可能な発展を促進する。本研究は、固相合成プロセス制御の精度を向上させ、Oligonucleotide の全工程精密生産を可能にする普遍的な戦略を提供する。”
Pucihar, U., Vračar, P., Bitenc, M., & Kopač, T. (2025). Self-optimization of Claisen-Schmidt condensation in an automated microflow reaction system using machine learning. Computers & Chemical Engineering, 201, 109261. https://doi.org/10.1016/j.compchemeng.2025.109261
2-メトキシベンズアルデヒドとアセトンの間のClaisen-Schmidtアルドール縮合反応を例に、本研究は新しい自己最適化システムの開発と適用を示している。著者らは、監督制御・データ収集（SCADA）で制御されたマイクロ流体反応器上で、インラインMIR（ReactIR）およびオンラインUHPLC PATと組み合わせて、連続的な変数最適化に用いられる多目的アルゴリズムTSEMO（Thompson sampling efficient multi-objective optimization）が使用されたと報告している。温度、流量、滞留時間を含む最適反応条件が確立され、システムは速度論的モデリングによって検証された。
“...自己最適化プロセスは、目標濃度（設定目標）により速く到達し、使用化学物質を減らし、手動介入を最小限に抑えることで、従来の化学反応法を上回った。これはプロセスの環境持続可能性と経済効率を高めるだけでなく、反応工学へのより広範な応用の可能性も示している。実験データが理論予測と±10%以内の差に収まっていることは、反応速度論の事前知識なしに最適化できるシステムの能力を確認する…”
Zou, X., Xie, T., Xu, J., Bai, H., Wang, D., Ke, X., Zhao, W., & Lv, M. (2026). In Situ FTIRによるPoly(amic acid)の短鎖ポリア付加における自己触媒反応速度論の解明. Industrial & Engineering Chemistry Research, 65(10), 5452–5459. https://doi.org/10.1021/acs.iecr.6c00046
芳香族ジアミンとジ無水物（PAA）のポリア付加には、急速な短鎖形成段階（段階1）と、その後に続く遅い鎖成長段階（段階2）の2段階がある。これまでの反応速度論研究のほぼすべては、さまざまな手法を用いて第2段階の速度論に焦点を当ててきた。 これらの手法は反応性の低いモノマーには有効であるものの、より反応性の高いモノマーにおける非常に発熱的な段階1を捉えることはできない。その結果、反応開始後数分間におけるシミュレーションのずれが20−30%生じ、プロセス制御、スケールアップの信頼性、安全性が損なわれる。したがって、この初期段階を支配する提案された自己触媒挙動を捉えるためには、リアルタイムでデータ豊富なモニタリングが重要である。
本研究では、in situ FTIRを用いて、poly(amic acid)（PAA）の初期段階ポリア付加の速度論をより詳細に理解するために必要な情報を提供する。これは通常、反応速度がジアミンとジ無水物の濃度の積に比例する二次反応速度過程とみなされている。理論モデルは、これらの反応が顕著な自己触媒特性を示し、反応生成物がその後の反応速度を加速し、さらに中間体がこの自己触媒効果を引き起こすことを示している。 反応機構の仮説、速度式の導出、データフィッティング、熱力学解析を含む、高反応性芳香族ジアミン–ジ無水物系の自己触媒反応速度論モデルを構築した。このモデルは、温度やモノマー構造などの要素が自己触媒の程度をどのように制御するかについての洞察を与える。データから、短鎖ポリア付加は主として新たに生成した–COOH基によるプロトン触媒に駆動される、二次の不可逆自己触媒速度モデルに従うことが明らかになった。温度とモノマーの求電子性は自己触媒の程度を共同で調節し、BTDAが最も強い触媒加速を示し、s-BPDAが最も弱いことが示された。
“我々はin situ FTIR spectroscopyを用いて、4,4′-ジアミノジフェニルメタン（MDA）と3種類のジ無水物、すなわち3,3′,4,4′-ベンゾフェノンテトラカルボン酸ジ無水物（BTDA）、3,3′,4,4′-ビフェニルテトラカルボン酸ジ無水物（s-BPDA）、および2,3,3′,4′-ビフェニルテトラカルボン酸ジ無水物（a-BPDA）との初期段階ポリア付加を定量的に調べた。MDAの818 cm–1における単離された特徴バンドは、MDA濃度の変化を定量的にモニタリングするための有効なプローブとして機能する。正規化したバンド強度（A-818 cm–1、T-818 cm–1、S-818 cm–1）の速度論解析から、反応は二次の不可逆自己触媒速度論に従うことが明らかになった。このin situ FTIRとモデリングを組み合わせた手法は、ジ無水物の求電子性、分子構造、温度がどのように相乗的に自己触媒の程度を支配するかについて、初めて定量的な知見を与え、PAA合成の精密制御と最適化に重要な実験的・理論的指針を提供する。”
For six decades, Dr. Rein has been involved in the development, application and/or marketing of scientific instrumentation in the chemical, pharmaceutical, defense, and aerospace industries. His focus has been in the use of FTIR and Raman spectroscopy in real-time measurements and out-of-lab applications. His early collaborations with METTLER TOLEDO personnel and customers led to the eventual formation of the AutoChem group.
