Grignardovi mehanizmi reakcije

U Grignardovoj reakciji, alkil-, aril-, vinil organomagnezijev halogenidni spojevi reagiraju s molekulama koje imaju polarizirane veze, uključujući ketone, estere, aldehide, organske kiseline, nitrile i amide. Ovi organomagnezijevi halogenidni spojevi, poznati kao Grignardovi reagensi, nukleofili su koji napadaju elektrofilni atom ugljika u, na primjer, karbonilnim vezama. Grignardove reakcije su važne zbog svoje sposobnosti stvaranja veza ugljik-ugljik.

Grignardovi reagensi su jake baze i reagirat će s protnim spojevima što ih čini iznimno vrijednim alatima za organsku sintezu. Na primjer, organomagnezijevi halogenidi podvrgnut će se dodavanju karbonilnoj vezi ketona ili aldehida tvoreći adukt koji se zatim hidrolizira u alkohol. Stotine različitih alkohola sintetizirano je Grignardovom reakcijom. 

Vrijednost Grignardove reakcije ne može se precijeniti. Općenito, Grignardove reakcije predstavljaju jedan od najboljih načina u organskoj kemiji za proizvodnju C-C veza i omogućuju spajanje alkilnih lanaca. Na primjer, Grignardovi reagensi često se koriste za alkilaciju aldehida i ketona. Kemičarima je na raspolaganju malo reagensa koji su tako učinkoviti kao Grignards za stvaranje C-C veze.

Ugljik je elektronegativniji od magnezija, a veza metal-ugljik u Grignard regentima prilično je ionska. Ovi karbanioni su prilično nukleofilni i lako reagiraju s elektrofilnim skupinama kao što su karbonilni dijelovi. Dakle, Grignardovi reagensi reagiraju s formaldehidom da bi stvorili primarne alkohole, s aldehidima da bi stvorili sekundarne alkohole i ketone, a esteri i kiselinski halogenidi da bi stvorili tercijarne alkohole.

Reakcijama različitih organskih spojeva s Grignardovim reagensima nastaju amine, ketone, nitrile, tiole, aldehide itd. Grignardovi reagensi mogu reagirati s različitim halogenidima stvarajući veze ugljik-hetero atom.

Zbog egzotermnosti Grignardove formacije, kao i ukupne reaktivnosti Grignardovih reagensa, njihova sinteza može biti posebno opasna. Bez obzira na to, stvaranje Grignardovih reagensa i naknadne Grignardove reakcije naširoko se koriste u proizvodnji finih kemijskih i farmaceutskih spojeva.

Sinteza Grignardovog reagensa može imati promjenjivo razdoblje indukcije povezano s autokatalitičkim procesom koji ubrzava stvaranje radikala na metalnom magneziju. Iako se reakcija može sporo započeti, kako se broj magnezijevih radikala brzo povećava, reakcija može brzo napredovati uz istodobno značajno oslobađanje topline. Ako se ne kontrolira dobro, ovaj problem indukcijskog razdoblja nakon kojeg slijedi brza inicija može rezultirati odbjeglom reakcijom. Varijabilnost i predugo razdoblje indukcije često su posljedica prisutnosti nečistoća u tragovima u otopini ili pasivnosti uzrokovane oksidnim slojem na površini magnezija. Predoziranje organohalidom tijekom tog razdoblja pogoršava opasnu prirodu reakcije kada dođe do započinjanja.

Pitanja povezana s čistoćom reagensa i reaktanta, vrstom formiranog Grignardovog reagensa i varijablama reakcije moraju se pažljivo razumjeti i kontrolirati. Iz tog razloga, kemičari i inženjeri okrenuli su se reakcijskom kalorimetru RC1mx za mjerenje egzotermnosti Grignardovih reakcija, a ReactIR za praćenje doziranja koncentracije organskih halogenida i praćenje stvaranja Grignardovog reagensa.  osiguravanje sigurnosti sinteze Grignardovog reagensa.

Farmaceutska industrija sve više prihvaća kemiju kontinuiranog protoka, bilo kao alternativu ili u kombinaciji s tradicionalnim serijskim sintezama. Prednosti kemije protoka dobro su shvaćene. Među najvažnijim prednostima je smanjenje opasnosti od reakcija, jer se u bilo kojem trenutku stvaraju ili koriste samo male količine energetskih materijala. Također, zbog velike površine protočnog aparata, omogućena je vrhunska kontrola temperature, a posebno egzoterma. Iz tih razloga, upotreba kemije protoka u sintezi Grignardovih reagensa i primjena ovih reagensa na širok spektar organskih sinteza uvelike se širi. Inline FTIR spektroskopija putem ReactIR-a opremljena optimiziranom FTIR-ATR protočnom ćelijom često se koristi u sintezi protoka za praćenje stvaranja Grignardovog reagensa i/ili konačnog proizvoda Grignardovih reakcija.

Kao primjer, nedavni članak opisao je redizajn procesa za API koji je koristio strategiju kontinuiranog protoka, što je pružilo brojne prednosti u odnosu na postojeći skupni proces. Prednosti su uključivale manje sintetičkih koraka, manju potrošnju energije i manju potrošnju sirovina. Jedan od ključnih koraka bio je razvoj metode kontinuiranog protoka za početni korak, Grignardovo dodavanje između između 10,10-dimetilantrona (10,10DMA) i 3-(N,N-dimetilamino)propilmagnezijevog klorida, što je rezultiralo stvaranjem magnezijevog alkoksida. ReactIR protočna ćelija postavljena je u liniji nakon prve reaktorske zavojnice kako bi se pratio Grignardov korak u cjelokupnom slijedu reakcije, posebno prateći karbonilnu skupinu 10,10DMA polaznog materijala kao funkciju vremena kako bi se osigurala potpuna pretvorba.

Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "Redizajn sinteze šarže aktivnog farmaceutskog sastojka (API) na bazi Grignarda u proces protoka za pripremu Melitracen HCl", Org. Proces Res. Dev. 2018, 22, 228−235. DOI:10.1021/acs.oprd.7b00368 

FTIR spektrometri

• Praćenje napretka Grignardove reakcije u stvarnom vremenu; pratiti reaktante, reagense, međuproizvode, proizvode i nusproizvode
• Sigurnija priprema Grignardovih reagensa; praćenje pokretanja, pretvorbe, akumulacije, odugovlačenja, krajnje točke
• Dobivanje ključnih kinetičke i mehaničke informacije
• Praćenje sinteze Grignardovog reagensa i Grignardsovih reakcija u stvarnom vremenu u procesima kontinuiranog protoka

Reaktori za kemijsku sintezu i reakcijska kalorimetrija

• Precizna, automatizirana kontrola za testiranje i optimizaciju parametara reakcije
• Izmjerite protok topline tijekom stvaranja Grignardovog reagensa i Grignardove reakcije kako biste osigurali sigurnost i optimizirane performanse reakcije
• Podupiranje razvoja i sigurnih napora za širenje

• Praćenje in situ konverzije organohalidnog reaktanta i stvaranje Grignardovog reagensa
• Praćenje i kontrola nakupljanja nereagiranog organohalida kako bi se smanjilo zastoj i reakcija bijega
• Uklonite uzorkovanje hvataljkama; Izmjerite reakcijske vrste in situ kako biste smanjili unošenje štetnog zraka i vlage
• Razviti profile trendova u stvarnom vremenu za ključne vrste reakcija: reaktante, intermedijere, proizvode, nusprodukte u Grignardovim reakcijama
• Pribavite informacije bogate podacima za tradicionalnu kinetičku analizu ili metode kinetike napretka reakcije (RPKA)
• Ispitivanje učinaka reakcijskih varijabli na učinkovitost

U tipičnoj sintezi Grignardovog reagensa, reaktor se prvo puni Mg metalnim tokovima u THF-u. Dodaje se mali dio organskog halogenida (R-X) i smjesa se dovodi do refluksa. Stvaranje Grignardovog reagensa može se sporo pokrenuti, ali kada reakcija započne, kao što je naznačeno egzotermnim porastom temperature, dodaje se preostali R-X.

Budući da detekcija egzoterme može biti teška u uvjetima refluksa, in situ FTIR spektroskopija koristi se za praćenje koncentracije organskih halogenida i stvaranja Grignardovog reagensa. Točka pokretanja reakcije i naknadno stvaranje Grignardovog reagensa kontinuirano se mjere tijekom reakcije.

Relativni trend koncentracije R-MgBr pokazuje dva početna dodavanja arilhalogenida. Inicijacija se događa tek nakon dva sata reakcije, a kontinuirane informacije u stvarnom vremenu koje pruža ReactIR osiguravaju da postoji upravljiva akumulacija arilhalogenida.

• Akumulacija reaktanata ili energije koja je jasno razumljiva za odluke temeljene na podacima u velikim razmjerima
• Osigurajte dovoljno hlađenja u velikim razmjerima kako biste izbjegli porast temperature nakon kojeg slijedi reakcija bijega
• Razumjeti utjecaj odgođenih ili autokataliziranih reakcija
• Praćenje razvoja tlaka i plina
• Pratite prijenos topline i mase

• Clagga, K., Holda, S., Kumarb, A., Koeniga, S., Angelauda, R., "Teleskopska strategija spajanja Knochel-Hauser/Kumada-Corriu na funkcionalizirane aromatske heterocikle", Tetrahedron Letters, 60, (2019) 5–7.
• Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V-E., Tshibalonza, N., Schmitz, M., Monbaliu, J-C., "Organska kemija kontinuiranog protoka: uspjesi i zamke na sučelju s trenutnim društvenim izazovima", Eur. J. Org. Chem. 2018, 2301–2351.
• Hunter, S., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., Schilling, M., "Metodologija dizajna procesa za organometalnu kemiju u sustavima kontinuiranog protoka", Tetrahedron, 74, (2018), 3176-3182.
• Pedersen, M., Skovby, T., Mealy, M., Dam-Johansen, K., Kiil, S., "Redizajn sinteze šarže aktivnog farmaceutskog sastojka (API) na bazi Grignarda u proces protoka za pripremu Melitracen HCl", Org. Proces Res. Dev. 2018, 22, 228−235.
• Duan, S., Place, D., Perfect, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Denis Lynch, D., "Razvoj komercijalnog proizvodnog procesa Palbociclib. Dio I: Kontrola regioselektivnosti u SNAr spojnici posredovanoj Grignardom", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202.
• Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., Welch, C., " Razvoj i kontrola procesa s nedavnim novim FBRM, PVM i IR", Org. Process Res. Dev., 2015, 19 (1), str 227–235.
• Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., Ley, S., "Kontinuirana priprema reagensa arilmagnezija u protoku s inline IR praćenjem", Org. Proces Res. Dev., 2012, 16 (5), str 1102–1113.
• Kryk, H., Hessel, G., Schmitt, W., "Poboljšanje sigurnosti procesa i učinkovitosti Grignardovih reakcija praćenjem u stvarnom vremenu", Org.

Istraživanje sinteze Grignardovog reagensa IR praćenjem i reakcijskom kalorimetrijom daje značajan uvid u sigurnu pripremu ovih važnih reagensa. U jednom od najranijih primjera, David am Ende i njegovi kolege iz Pfizera pokazali su vrijednost ovih tehnika za ublažavanje opasnosti od povećanja sinteze Grignardovog reagensa.

Inicijacija je ključna faza koju je potrebno pažljivo pratiti kako bi se spriječilo nakupljanje viška organskog halogenida i smanjila mogućnost odbjegle reakcije. U proizvodnom reaktoru to može biti teško utvrditi. Da bi se to modeliralo, ReactIR sonda umetnuta u reakcijski kalorimetar RC-1 korištena je za praćenje specifičnih vrhova u IR spektru povezanih s aril-halogenidnim reaktantom i Grignardovim reagensom. Pokazalo se da se početak reakcije događa kada se IR pik za aril-halogenidni reaktant smanji, a pik povezan s Grignardovim reagensom poveća. Za ovu određenu kemiju, dobro kontrolirana reakcija rezultat je dodavanja 5 % ukupnog aril-halogenidnog naboja, čekanja da se dogodi inicijacija, kao što dokazuju IR podaci, a zatim dodavanja ostatka aril-halogenida. Koncentracija aril-halogenida kontinuirano se pratila nakon što se reakcija nastavila kako bi se smanjila mogućnost reakcijskih poremećaja, kao što je zastoj.

Istodobno s IR praćenjem praćena je kalorimetrija toplinskog toka formacije Grignardovog reagensa. Nakon što su magnezijevi okreti u THF-u dovedeni do refluksa, dodano je 5 % naboja aril-halogenida tijekom razdoblja od 3 minute. Oslobođena toplina iznosila je -89 kcal/mol aril halogenida s maksimalnim protokom topline od 45 W ili 140 W/L uklonjenim refluksnim kondenzatorom. Nakon što je inicijacija započela, ostatak aril-halogenida je dodan tijekom razdoblja od 1 sata, a oslobođena toplina bila je -87 kcal/mol magnezija. Ukupni porast temperature izračunat je na 167°C. Drugi eksperiment proveden je uz stalno doziranje tijekom sat vremena i bez čekanja na početak. U ovom slučaju, protok topline od inicijacije bio je vrlo visok 550 W/L.

Podaci reakcijske kalorimetrije RC1 pokazali su važnost pažljivog doziranja i praćenja arilhalogenida s obzirom na oslobađanje topline i ukupno smanjenje opasnosti. Ovaj rad pokazuje važnost i sposobnost in situ FTIR-a da u stvarnom vremenu prati akumulaciju aril-halogenida prije inicijacije, početka inicijacije, a zatim kao sredstvo za praćenje koncentracije aril-halogenida nakon inicijacije.

Priprema Grignardovih agensa: FTIR i kalorimetrijsko istraživanje za sigurno povećanje, David J. am Ende,1 Pamela J. Clifford, David M. DeAntonis, Charles SantaMaria i Steven J. Brenek, Pfizer, Inc., Središnje istraživanje, istraživanje i razvoj procesa, Eastern Point Road, Groton, SAD Istraživanje i razvoj organskih procesa 1999, 3, 319-329. DOI 10.1021/OP9901801

Ovo istraživanje usmjereno je na razvoj optimiziranog puta za reakciju aromatske nukleofilne supstitucije, spajanje aminopiridina (3) i kloropirimidina (7). Produkt reakcije važan je intermedijarni spoj u ukupnoj sintezi lijeka Palbociklib.

Istraživanjem su istraženi različiti pristupi spajanju dvaju reagensa te su pretpostavljeni mehanizmi ovisni o putu. Razvoj kliničkog proizvodnog puta uključivao je povezivanje s jakom bazom, LiHMDS-om. Iako su prinosi bili prihvatljivi, zahtjev za 2+ ekvivalenta aminopiridinskog međuproizvoda nije bio idealan. Nadalje, ovom reakcijom nastala je jedna značajna nečistoća, za koju je utvrđeno da je dimer molekule proizvoda. Spajanje s Grignardovom bazom, i-PrMgCl, rezultiralo je dobrim prinosom bez stvaranja dimera.

In situ FTIR mjerenja pružila su uvid u kinetiku i mehanizam reakcija spajanja LiHMDS i i-PrMgCl (Grignard). Također, ReactIR mjerenja u reakciji spajanja LiHMDS otkrila su stvaranje imino intermedijera , za koji se pretpostavljalo da će biti podvrgnut unutarnjem preuređenju, tvoreći molekulu proizvoda. Ovaj imino spoj nije uočen in situ FTIR-om za Grignardovu reakciju spajanja.

Duan, S., Mjesto, D., Savršeno, H., Ide, N., Maloney, M., Sutherland, K., Price, Wiglesworth, K., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O'Sullivan, M., Lynch, D., "Razvoj komercijalnog proizvodnog procesa Palbociclib. Dio I: Kontrola regioselektivnosti u SNAr spojnici posredovanoj Grignardom", Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.6b00070