Prezasićenost i kristalizacija

Prezasićenost je neravnotežno, fizičko stanje u kojem otopina sadrži više otopljene tvari nego što to dopušta ravnotežna topljivost, s obzirom na uvjete kao što su temperatura i tlak sustava. Prezasićenost se također koristi za opisivanje razine na kojoj koncentracija otopljene tvari premašuje svoju topljivost u određenim uvjetima, izraženu kao:
ΔC (prezasićenost) = C (stvarna koncentracija) – C* (topljivost). 

Kristalizacija se odvija kroz niz međusobno ovisnih mehanizama na koje jedinstveno utječe izbor procesnih parametara: nukleacija, rast, podmazivanje, aglomeracija, lom, zasijavanje i polimorfni prijelaz.

Često se ti mehanizmi javljaju istovremeno, što čini učinkovit dizajn kristalizacije izazovnim. Bez mehaničkog razumijevanja, znanstvenici se oslanjaju na pokušaje i pogreške kako bi prilagodili parametre procesa i optimizirali prinos, čistoću i veličinu kristala. Razumijevanjem koji se mehanizmi javljaju tijekom kristalizacije, znanstvenici mogu primijeniti strategije za isporuku kristalnog proizvoda sa željenim svojstvima.

Pročitajte naš Vodič za 7 mehanizama kristalizacije koji se skrivaju između vaših uzoraka kako biste saznali kako mehanizmi mogu utjecati na ishod vašeg procesa kristalizacije.

Prezasićenost je važna jer je pokretačka snaga i za nukleaciju i rast kristala.  Kontrola prezasićenja ključna je za postizanje željenih svojstava proizvoda, posebno konačne raspodjele veličine kristala i faze. Općenito govoreći, pri niskoj prezasićenosti, kristali mogu rasti brže nego što se nukleiraju, što rezultira većom veličinom kristala. Pri većem prezasićenju, nukleacija kristala dominira rastom kristala, što u konačnici rezultira manjim kristalima.

Tipičan način stvaranja prezasićenosti je otapanje tvari u otapalu na povišenoj temperaturi, a zatim hlađenje otopine.  Kako se temperatura smanjuje, sustav ulazi u metastabilno prezasićeno stanje; Kako se hlađenje nastavlja, metastabilna granica će biti dosegnuta.  U ovom trenutku će se dogoditi proces nukleacije, prezasićenost će se smanjiti ili završiti, a koncentracija otopljene tvari u tekućoj fazi u konačnici će postići ravnotežu na krivulji topljivosti.

Nukleacija je rađanje novih kristalnih jezgri – bilo spontano iz otopine (primarna nukleacija) ili u prisutnosti postojećih kristala (sekundarna nukleacija). Rast kristala je povećanje veličine (ili točnije "karakteristične duljine") kristala kako se otopljena tvar taloži iz otopine. Odnos između prezasićenja, nukleacije i rasta definiran je dobro poznatim skupom (donekle pojednostavljenih) jednadžbi koje je prvi opisao Nyvlt.

Za organske kristalizacijske sustave, vrijednost reda rasta (g) je obično između 1 i 2, a vrijednost reda nukleacije (b) je obično između 5 i 10. Kada iscrtamo ove jednadžbe za teoretski proces organske kristalizacije , važnost prezasićenja postaje jasna. Pri niskoj prezasićenosti, kristali mogu rasti brže nego što se nukleiraju, što rezultira većom raspodjelom veličine kristala. Međutim, pri većem prezasićenju, nukleacija kristala dominira rastom kristala, što u konačnici rezultira manjim kristalima. Na slici desno, povezivanje prezasićenosti s nukleacijom, rastom i veličinom kristala jasno ilustrira koliko je kontrola prezasićenja od vitalne važnosti kada je u pitanju stvaranje kristala željene veličine i distribucije.

Moderne tehnike,  kao što je FTIR spektroskopija s oslabljenom ukupnom refleksijom (ATR), omogućuju brzo i jednostavno razvijanje tragova topljivosti i kontinuirano praćenje prevladavajuće razine prezasićenosti tijekom eksperimenta kristalizacije.  Brže brzine hlađenja rezultiraju nukleacijom na nižim temperaturama i najvišom razinom prezasićenosti tijekom cijelog procesa. Vrlo sporo hlađenje rezultira višom temperaturom nukleacije i niskom prezasićenošću tijekom cijelog procesa. Jednosatno kubično hlađenje (u početku sporo i brzo na kraju) ima srednju razinu prezasićenosti. Veća prezasićenost rezultira najmanjim kristalima – budući da će nukleacija biti favorizirana nad rastom.

METTLER TOLEDO nudi paket procesnih analitičkih tehnologija za potporu istraživanju i razvoju kristalizacije (R&D) i proizvodnji proizvoda.  Te se tehnologije mogu koristiti samostalno ili u kombinaciji s automatiziranim kemijskim reaktorom, tvoreći integriranu radnu stanicu za kristalizaciju. 

• ReactIR – Inline, in-situ FTIR mjeri koncentracije faze otopine u stvarnom vremenu za studije topljivosti i prezasićenosti te istražuje kinetiku i termodinamiku polimorfizma u studijama kristalizacije otopljene tvari i otapala.
  
• Ramanovi spektrometri -  Inline ReactRaman prati stvaranje čestica i kristalizacije in situ kao funkciju vremena u otapalu ili kaši i prati promjene kristalnog oblika dok se metastabilni polimorfi pretvaraju u termodinamički stabilne oblike.
• ParticleTrack—Mjerenje refleksije fokusiranog snopa (FBRM) industrijski je standardna tehnika za mjerenje čestica u procesu. Izvještava o vrlo preciznoj raspodjeli duljine tetive (CLD), osjetljivoj na veličinu i broj čestica, u stvarnom vremenu bez potrebe za uzorkovanjem ili pripremom uzorka.
• EasyViewer s iC Visionom – Inline analizator veličine čestica pruža slike kristala, taloga i čestica u stvarnom vremenu. iC Vision pruža analizu slike čestica za praćenje promjena procesa s intuitivnom analitikom i kvantificira veličinu i oblik čestica s prilagodljivim algoritmima. 

Yun Cao, Shichao Du, Xiao Ke, Shijie Xu, Yangshan Lan, Teng Zhang, Weiwei Tang, Jingkang Wang i Junbo Gong, "Interakcija između termodinamike i kinetike na polimorfno ponašanje vortioksetin hidrobromida u reaktivnoj kristalizaciji", org. 

Reaktivna kristalizacija povezana je s povišenim razinama prezasićenja kristalnih spojeva nastalih kemijskom reakcijom.  U ovom radu autori su istražili utjecaj otapala i prezasićenja na polimorfizam u  vortioksetin hidrobromidu dobivenom reaktivnom kristalizacijom.  Eksperimenti su provedeni u četiri različita otapala s definiranom početnom prezasićenošću, te ulogom termodinamike i kinetike na nastanak i pretvorbu istraživana su dva polimorfa.  Za bolje razumijevanje mehanizma ove reaktivne kristalizacije primijenjen je in-situ IR (ReactIR).

Polimorf B identificiran je kao stabilan oblik, a metastabilni polimorf A preferiran je pri visokim prezasićenjima u četiri ispitivana otapala.  Također je utvrđeno da polimorf A nastaje u otapalima s niskom sposobnošću prihvaćanja vodikove veze.  Mjerenja ReactIR pokazala su da učinak kinetike reakcije na polimorfizam nije problem.  Mjerenja ReactIR zajedno s ispitivanjima rendgenske difrakcije praha također su korištena za praćenje reaktivne kristalizacije i polimorfna pretvorba.  Istraživači izvještavaju da je utvrđeno da su nukleacija i rast oblika B kontrolni korak, a brzina pretvorbe znatno se povećava s topljivošću vortioksetin hidrobromida i početnim prezasićenjem.

Dan Du, Guo-Bin Ren, Ming-Hui Qi, Zhong Li i Xiao-Yong Xu, "Polimorfna transformacija famoksadona posredovana otapalom iz oblika II u oblik I u nekoliko sustava miješanih otapala", Crystals, 2019, 9, 161.

Autori su istraživali polimorfizam u lijeku famoksadon i pokazali prisutnost 6 polimorfa.  Istražili su polimorfnu transformaciju posredovanu otapalom (SMPT) iz metastabilnog oblika II u stabilni oblik I koristeći in-situ PAT tehnologiju. ParticleTrack FBRM mjerenja mjerila su promjenu duljine tetive,  a ReactIR s in situ sondom pratio je koncentracije otopine u funkciji vremena. SMPT proces izveden je u EasyMax automatiziranom laboratorijskom reaktorskom sustavu s analitičkim sondama.

Oni navode da proces polimorfne transformacije famoksadona ima tri faze koje se sastoje od otapanja metastabilnog oblika, nakon čega slijedi nukleacija i rast stabilnog oblika.  Ova transformacija je uzrokovana razlikom u topljivosti dvaju polimorfa i rezultirajućom razinom prezasićenosti stabilnog oblika I tijekom kristalizacije.  a nakon 5 minuta suspendirani oblik II je nestao, a duljina tetive povezana s rastom oblika I se povećala.  Koncentracija otopine i prezasićenost brzo su se smanjili, što je bilo povezano s rastom oblika I. Rezultati PAT i XRD mjerenja pokazali su da je među 6 polimorfa famoksadona, oblik I termodinamički stabilan oblik i da je proces rasta oblika I korak koji određuje brzinu u polimorfnoj transformaciji posredovanoj otapalom.

Teng Zhang, Yumin Liu, Shichao Du, Songgu Wu, Dandan Han, Shiyuan Liu i Junbo Gong, "Kontrola polimorfa istraživanjem učinaka otapala i prezasićenja na klopidogrel vodikov sulfat u reaktivnoj kristalizaciji", Cryst. Growth Des, 2017, 17, 6123−6131.

Autori navode da metastabilni polimorfni lijekovi često pokazuju poboljšanu bioraspoloživost i mogu biti izazovni za proizvodnju i održavanje zbog potencijalne pretvorbe u stabilniji polimorf. Njihovo istraživanje usredotočeno je na reaktivnu kristalizaciju klopidogrel hidrogen-sulfata (CHS) i istraživanje dvaju oblika spoja s obzirom na razinu otapala i prezasićenosti.  Da bi se utvrdila veza između interakcija otapala i otopljene tvari i posljedičnog polimorfizma, korišten je in-situ ATR-IR (ReactIR) za kontinuirano praćenje koncentracije otopljene tvari i kontrolu prezasićenosti tijekom kristalizacije, a FBRM (ParticleTrack) za praćenje broja čestica.  polimorfi su istraženi u devet različitih otapala s različitim prezasićenjem, a reakcije su provedene u automatiziranom laboratorijskom reaktoru (EasyMax).

Prikazani su podaci o prezasićenju i polimorfnom stvaranju CHS-a u 2-propanolu i 2-butanolu u obliku II, odnosno obliku I, a ATR-FTIR i FBRM pratili su kinetiku i koncentraciju CHS reaktivne kristalizacije u stvarnom vremenu. Različite razine prezasićenja dobivene su promjenom količina klopidogrela i sumporne kiseline. Iz ovog rada autori su utvrdili da je razdoblje indukcije nukleacije kinetički određujući korak, a prezasićenost je glavni pokretač polimorfnog stvaranja CHS reaktivne kristalizacije u dva različita otapala. Za uvjete i otapala korištena u ovim eksperimentima, otkrili su da se termodinamički stabilan polimorf dobiva na s < 18, dok se metastabilni oblik formira na višoj razini prezasićenja (s > 21).