Scale-Up e Scale-Down em Biofarma com Tecnologia Analítica de Processo (PAT)

Como Usar Dados em Tempo Real para Reduzir os Riscos da Sua Biofabricação em Grande Escala

Otimizar o scale-up e scale-down em biofarma é essencial para fazer a transição com sucesso de experimentos em bancada para a produção comercial em escala total

Escalonar um bioprocesso de um recipiente de bancada para o chão de fábrica raramente é uma jornada linear. Embora a expressão de um anticorpo monoclonal (mAb) possa prosperar em um biorreator de vidro de 15 L, a transição para volumes industriais introduz tensões físicas (atrasos na mistura, variações de k_La e gradientes térmicos) que podem comprometer anos de desenvolvimento. Escalar para volumes de trabalho de 20.000 L é mais do que uma atualização de hardware; é um desafio de dados.

A Tecnologia Analítica de Processo (PAT) oferece a estrutura unificada para enfrentá-lo, mantendo os parâmetros de scale-up e os modelos de scale-down sincronizados para preservar o controle do processo em todas as etapas — e garantindo uma transição confiável e correta na primeira vez, da bancada à produção.

O Scale-up é fundamental porque transforma um processo em pequena escala, biologicamente comprovado e otimizado, em uma operação em escala industrial confiável e eficiente, capaz de processar milhares de litros de volume de cultura.

O Scale-up Desempenha um Papel Fundamental por Várias Razões

Apenas a biofabricação em escala industrial pode produzir biofármacos (como anticorpos monoclonais) nos volumes necessários para torná-los economicamente viáveis e acessíveis aos pacientes em todo o mundo.

Ela transforma descobertas promissoras de laboratório em um processo de fabricação consistente e repetível, exigido para a aprovação regulatória.

Ela aborda diretamente os desafios de engenharia únicos que só surgem em grandes volumes, como heterogeneidade, limitações de transferência de oxigênio medidas por k_La e discrepâncias em parâmetros críticos do processo.

O scale-up é o teste definitivo para verificar se sua linha celular, seus meios de cultura e suas condições de processo terão bom desempenho nas condições reais da produção industrial. É a etapa decisiva para o fornecimento de terapias aos pacientes em grande escala.
Ehsan Mahdinia, Gerente da Industria Farmacêutica e de Biotecnologia

Embora ambos sejam integrantes da biofabricação, é importante distinguir claramente o trem de sementes de scale-up:

Aspecto	Trem de Sementes	Scale-Up
Objetivo principal	Expansão rotineira da biomassa celular	Processo rigoroso, realizado uma única vez, para atingir a escala de produção industrial
Complexidade	Baixa a moderada: segue protocolos estabelecidos	Alta: envolve incertezas significativas e tradução de engenharia complexa
Monitoramento	Mínimo: baseado em protocolos estabelecidos	Uso intensivo de PAT para caracterização e controle detalhados
Perfil de risco	Baixo: repetido rotineiramente milhares de vezes	Alto: a falha é custosa e impacta profundamente o pipeline do produto

O trem de sementes usa protocolos estabelecidos para multiplicar rotineiramente lotes de cultura celular. Em contrapartida, a ampliação exige experimentação e caracterização rigorosas para garantir que os parâmetros do processo sejam transferidos de forma confiável e para evitar falhas catastróficas na escala de produção.

A jornada de escalonamento envolve etapas distintas, cada uma com uma finalidade científica e operacional única:

Escala	Volume de Trabalho	Uso Típico em Biofarma
Microescala	< 500 mL	Seleção de clones, triagem de meios de cultura de alto rendimento, desenvolvimento inicial do processo
Escala de Bancada	0.5 L – 15 L	Otimização de parâmetros de crescimento, estudos iniciais de prova de conceito (POC)
Escala Piloto	15 L – 500 L	Verificação da escalabilidade, refinamento do processo, geração de material clínico
Escala de Produção	> 1000 L	Biomanufatura comercial em escala plena com controle otimizado

Scale Up Scale Down em Biopharma - webinar sob demanda

Escala Piloto: A Ponte para a Verificação da Escalabilidade

Biorreatores em escala piloto são o campo de provas experimental. Eles operam em um volume suficientemente grande para reproduzir de forma eficaz as condições industriais, permitindo testar parâmetros de escalonamento, como mistura, transferência de oxigênio e alimentação de nutrientes, sem os riscos financeiros e operacionais proibitivos associados a uma produção em escala total.

Assista ao webinar sob demanda, no qual exploramos o papel crítico que a PAT desempenha no scale-up e scale-down nas operações de biofarma.

Assista agora!

É na escala piloto que se resolve a questão crucial da escalabilidade. Você coleta os dados, ajusta os parâmetros e, em seguida, entrega o projeto às equipes de Ciências e Tecnologia de Fabricação (MSAT), que decidem o destino da produção.
Ehsan Mahdinia, Gerente da Indústrria Farmacêutica e de Biotecnologia

Resolvendo a Heterogeneidade de Mistura e as Limitações de Transferência de Massa em Escala

O maior desafio técnico em biorreatores de grande escala é manter um ambiente consistente e homogêneo. À medida que o volume aumenta, a mistura se torna desafiadora devido a:

Tempos de mistura aumentados levando a zonas mortas heterogêneas

Alterações de viscosidade afetando a dinâmica geral dos fluidos e a tensão de cisalhamento

Limitações na transferência de oxigênio impactando o metabolismo celular aeróbio crítico

Uma boa mistura garante a distribuição uniforme de nutrientes, gases (especialmente oxigênio), temperatura, e pH. Uma mistura inadequada leva a zonas em que as células sofrem privação de oxigênio ou de nutrientes, o que causa inconsistência entre lotes e resultados catastróficos na biofabricação.

Para bioprocessos aeróbicos (como os que usam células CHO para produzir mAbs), o oxigênio é o nutriente limitante. Se o fornecimento de oxigênio falhar, as células param de produzir ou morrem.

O Coeficiente Volumétrico de Transferência de Oxigênio é a métrica definitiva para medir a eficiência da transferência de oxigênio da fase gasosa para a fase líquida.

A medição precisa do k_La é complexa, empírica, e deve ser realizada e caracterizada em cada escala para garantir previsibilidade.
Inovações como sensores de oxigênio dissolvido (DO) com propriedades antiespuma e de redução de ruído melhoram significativamente a precisão - uma necessidade para tanques grandes.

Sem oxigênio, ocorre uma falência energética celular. As células morrem ou param de produzir. Esse parâmetro influencia a estratégia de ampliação de escala mais do que o tempo de mistura ou a tensão de cisalhamento na indústria biofarmacêutica.
Ehsan Mahdinia, Gerente da indústria Farmacêutica e de Biotecnologia

Um scale-up eficaz exige monitoramento e controle em tempo real de todos os Parâmetros Críticos de Processo (CPPs) que determinam os Atributos Críticos de Qualidade (CQAs).

O PAT fornece as ferramentas necessárias para esse controle:

Parâmetro Crítico	Importância	Desafios em Grande Escala	Solução PAT
pH	Crucial para a viabilidade celular e a integridade do produto	Zonas mortas podem causar desvio localizado de pH e posterior morte celular	Sensores de pH em linha de alta precisão e vários pontos de amostragem
ORP	Níveis elevados podem causar estresse oxidativo nas células. Níveis baixos resultam na degradação do produto	Impacta a qualidade final do produto	Monitoramento de ORP em linha em tempo real para controle proativo
Concentração de CO₂	Afeta o metabolismo celular e a eficácia do produto	Acúmulo em fermentadores grandes e profundos devido à pressão hidrostática	Sensores de CO₂ em linha e análises essenciais dos gases de exaustão

O Valor de um PAT Consistente e Sincronizado em Todas as Escalas

A integração uniforme de soluções PAT desde a microescala até a produção cria uma estrutura digital unificada que melhora drasticamente o desempenho do processo:

Comparabilidade de dados

Permite análises mais rápidas de causa raiz e solução de problemas quando ocorrem desvios.

Transferência de tecnologia sem interrupções

Reduz a incidência de falhas na fase inicial de cultivo e de lacunas durante a transferência de tecnologia.

Conformidade

Fornece trilhas de auditoria digitais unificadas para uma submissão regulatória robusta.

O setor também está adotando cada vez mais sensores de uso único para simplificar a validação da limpeza, reduzir o risco de contaminação cruzada e facilitar estudos de redução de escala precisos.

Não é possível controlar o que não se consegue modelar, e não é possível modelar o que não se consegue monitorar. O PAT é o nosso par de olhos e ouvidos ao longo de todo o processo de ampliação da produção.
Ehsan Mahdinia, Gerente da Indústria Farmacêutica e de Biotecnologia

O scale-down (redução de escala) envolve replicar condições de produção em grande escala em sistemas menores e mais manejáveis, como fermentadores de bancada. Essa abordagem é fundamental para o desenvolvimento de processos, a otimização, a solução de problemas e para garantir a consistência entre escalas antes e depois da migração para a produção em escala total.

Um aspecto essencial de um scale-down eficaz é o uso de tecnologia de sensores consistente em todas as escalas — desde P&D até as plantas piloto e a produção completa. Utilizar os mesmos sensores de pH e de oxigênio dissolvido (DO) equipados com a tecnologia Intelligent Sensor Management (ISM) oferece inúmeras vantagens. Os sensores ISM oferecem diagnósticos avançados, recursos de conexão e medição imediatas e conformidade com rigorosas normas regulatórias. Essa uniformidade simplifica os procedimentos de calibração, agiliza as cadeias de suprimentos e garante alta qualidade e confiabilidade dos dados.

Uma calibração precisa sustenta processos eficazes de scale-up. Os sensores passam por uma calibração precisa de dois pontos (ponto de gás zero e ponto de ar compensado para sensores de OD, por exemplo) antes do uso, a fim de estabelecer uma linha de base confiável. Após a esterilização, os sensores podem apresentar pequenos desvios (offset) devido a fatores como sobrepressão e contrapressão do filtro estéril. Para manter a calibração adequada e a precisão do sensor, os métodos de escalonamento do processo ajustam as leituras do sensor aos valores desejados, em vez de recalibrá-lo, compensando assim os desvios sem comprometer o desempenho.

Manter parâmetros de processo e tecnologia de sensores semelhantes em todas as escalas garante uma transferência de tecnologia suave, reduz a variabilidade e aumenta a robustez do processo.

Diagnósticos preditivos habilitados por ISM também apoiam isso, ao facilitar a manutenção e a calibração em tempo hábil, reduzindo o tempo de inatividade e evitando interrupções durante lotes críticos de fabricação.

A integração de Process Analytical Technology (PAT) digital, confiável e precisa em estratégias de escala reduzida permite o monitoramento e o controle em tempo real de atributos críticos de qualidade e parâmetros de processo. Essa abordagem orientada por dados melhora o controle de processo, a qualidade do produto e a conformidade regulatória, ao mesmo tempo que reduz custos operacionais e riscos, ao possibilitar análises de causa raiz mais eficientes.

Pontos-chave para o Sucesso no Scale-up e Scale-down da Biofabricação

Controle Holístico é Essencial

É importante reconhecer que tanto o scale-up quanto a scale-down são processos que envolvem várias etapas e exigem uma gestão abrangente e simultânea das variáveis biológicas, químicas e de engenharia, a fim de garantir a robustez do processo e a qualidade do produto.

kLa Continua Sendo uma Prioridade

A medição e o controle da transferência de oxigênio são críticos, especialmente durante o scale-up (aumento na escala), para manter o crescimento celular e a produtividade ideais.

Soluções Unificadas de PAT

Implemente uma Tecnologia Analítica de Processos (PAT) consistente e sincronizada em todas as escalas — desde a P&D até a fase piloto e a produção — para facilitar uma transferência de tecnologia tranquila, um monitoramento confiável e uma resolução eficiente de problemas.

Garanta a Consistência da Calibração

Aplique métodos precisos e padronizados de calibração e de escalonamento de processo para manter a precisão dos sensores e a integridade dos dados em todas as escalas, apoiando a tomada de decisão confiável e a conformidade regulatória.

Adote o Digital e a Conformidade Regulatória

Utilize ferramentas digitais de PAT que forneçam integridade de dados, monitoramento remoto e conformidade com padrões regulatórios para aumentar a eficiência e a qualidade ao longo do ciclo de vida da biofabricação.

A produção biofarmacêutica bem-sucedida depende da integração perfeita de modelos de scale-up e scale-down, apoiados por um PAT robusto. A manutenção de instrumentação consistente e do fluxo de dados em tempo real entre as diferentes escalas garante uma transição “acertada desde o início” da bancada para a fábrica. Ao reduzir os riscos da produção e acelerar o desenvolvimento de processos, essas estratégias oferecem um caminho direto para a fabricação econômica e em conformidade de produtos biológicos que salvam vidas.

Saiba mais

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Ehsan Mahdinia Ph.D.

Global Industry Manager

O Dr. Ehsan Mahdinia é uma autoridade reconhecida na área biofarmacêutica, combinando profundo rigor técnico com uma visão para o futuro da análise de processos. Seja moldando o currículo para biofabricação avançada ou gerenciando segmentos globais na METTLER TOLEDO, seu foco permanece na otimização da interseção entre biologia e engenharia. Sua formação singular permite que ele fale a língua tanto do cientista pesquisador quanto do operador industrial, garantindo excelência em todas as etapas do ciclo de vida do produto.

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