Développement d'une réaction de Grignard en flux continu pour fabriquer un intermédiaire clé de l'ipatasertib
Le développement et la mise à l'échelle d'une réaction de Grignard en flux continu pour fabriquer un intermédiaire clé de l'ipatasertib sont décrits. En utilisant des réacteurs à cuve agitée en continu en cascade, le procédé a amélioré le rendement (80 % contre 61 %), la robustesse et la qualité du produit, permettant une fabrication pharmaceutique efficace et évolutive, avec un contrôle accru du procédé.
« Afin d'approfondir la compréhension du procédé, des échantillons analytiques en ligne ont été prélevés dans CSTR2 et CSTR3 à l'aide de dispositifs Mettler Toledo EasySampler à une fréquence de 30 min, ainsi que des échantillons hors ligne de la couche organique brute pour chaque essai du DoE avant la distillation, en vue d'une analyse HPLC. »
Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123
Synthèse d'un organozinc quinazolinique hautement fonctionnalisé en vue de l'inhibiteur de KRAS G12C divarasib (GDC-6036), rendue possible par la chimie en flux continu
Le développement et la mise à l'échelle d'un procédé en flux continu pour la synthèse d'un intermédiaire organozinc quinazolinique, précurseur clé de l'inhibiteur de KRAS G12C divarasib (GDC-6036), sont décrits. La synthèse repose sur un échange halogène–métal utilisant le réactif de Grignard i-PrMgCl·LiCl (complexe chlorure d'isopropylmagnésium–chlorure de lithium). Ce réactif de Grignard réagit avec la bromoquinazoline pour former un intermédiaire organomagnésien quinazolinique. Les difficultés liées à l'instabilité des intermédiaires organomagnésiens à des températures plus élevées ont été résolues en utilisant un réacteur à écoulement piston (PFR) pour un contrôle précis de la température et du temps de séjour, suivi d'un réacteur double enveloppe à cuve agitée en continu (CSTR) pour gérer les précipités.
« L'analyse spectroscopique FTIR in situ et les données calorimétriques RC1 acquises lors de réactions discontinues effectuées à −20 °C ont montré un échange Br−Mg quasi instantané et aucune preuve d'une accumulation significative de i-PrMgCl·LiCl. Cela suggère qu'un transfert de matière efficace aurait probablement un impact plus important sur la vitesse de réaction que la cinétique sous-jacente pour cette étape de métallation ; un temps de séjour minimum raisonnable de 15 s a donc été choisi afin de permettre un mélange complet et fiable des flux de réactifs et d'assurer la conversion complète en 2. »
Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
Un procédé en flux continu pour LSN647712 via des additions organométalliques doubles au chlorure de diméthylcarbamoyle
Cette étude présente un procédé en flux continu très efficace pour la synthèse de LSN647712, un intermédiaire clé dans la production du lasmiditan. La méthode utilise des additions organométalliques séquentielles au chlorure de diméthylcarbamoyle, en s'appuyant sur un réactif Turbo Grignard et de la 2,6-dibromopyridine lithée. Lors de la formation du réactif de Grignard, ReactIR a suivi la disparition du pic C–Cl, confirmant la conversion rapide du matériau de départ. Dans le procédé en flux, des cellules ReactIR en ligne ont été utilisées pour quantifier les concentrations du produit et des réactifs non consommés, garantissant que la réaction se déroulait efficacement et sous contrôle.
« Sur la base des données PAT en discontinu, nous avons transformé le réacteur double enveloppe en CSTR à un seul étage, formant de plus grandes quantités de réactif de Grignard selon une approche bien maîtrisée aux échelles de laboratoire et de production… La surveillance continue par ReactIR a indiqué que la réaction se déroulait dans un état bien contrôlé pendant l'exploitation. Ce système à la demande, dans un réacteur double enveloppe de 0,5 L, a produit des dizaines de litres de réactif Turbo Grignard tout au long de la durée du développement. »
Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354
Synthèse des inhibiteurs de BACE1 E2609/E2071 via une cycloaddition oxime–oléfine suivant une stratégie d'atténuation des risques de procédé
La fabrication de l'E2609/E2071 a été repensée afin d'éliminer les étapes cryogéniques, les intermédiaires instables, la fluoration dangereuse et les trifluorométhylations autocatalytiques non sûres. Parmi les améliorations clés figuraient l'arylation turbo‑Grignard avec contrôle IR in situ à l'aide de ReactIR. Cela a permis un suivi en temps réel des espèces organométalliques clés lors de l'arylation turbo‑Grignard, remplaçant la lithiation cryogénique et garantissant une métallation sûre et complète à 0 °C. Cela a également permis de contrôler le procédé en flux de trifluorométhylation autocatalytique en suivant l'acroléine, le CF₃TMS et la formation du produit, évitant ainsi un emballement thermique.
« La formation du réactif de Grignard aryle 29 et de l'adduit tétraédrique 30 n'a pas pu être suivie directement à l'aide des méthodes conventionnelles de contrôle en cours de procédé (IPC) (par ex. HPLC, GC). Par conséquent, la spectroscopie IR in situ a été employée pour suivre directement ces espèces… »
Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223
Suivi en temps réel et in situ de la transmétallation du réactif de Grignard avec le chlorure de manganèse(II) par spectroscopie raman
La spectroscopie raman in situ a été utilisée avec un réacteur automatisé EasyMax pour suivre la réaction de transmétallation entre les réactifs de Grignard et le chlorure de manganèse(II) (MnCl₂) dans l'anisole et le 2‑méthyltétrahydrofurane (2‑MeTHF). L'analyse raman a permis un suivi en temps réel de la consommation de MnCl₂ et de la formation du chlorure de méthylmanganèse, révélant que le MnCl₂ broyé réagit rapidement tandis que le MnCl₂ non broyé ralentit fortement le processus. Cette approche fournit un éclairage cinétique, soutient l'optimisation du procédé et convient bien aux systèmes réactionnels sensibles à l'air et à l'humidité.
« L'application du suivi réactionnel par spectroscopie raman in situ est essentielle pour cette réaction afin de comprendre la cinétique et les mécanismes de la transmétallation Mg/Mn ; elle est donc nécessaire pour atteindre la haute chimiosélectivité. Cette technique analytique est également très souhaitable pour ce type de réaction en système fermé contenant des substances sensibles à l'humidité et à l'air, afin d'éviter les difficultés d'échantillonnage associées à l'utilisation des techniques analytiques standard. »
Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446
Évaluation des dangers du procédé et mécanisme exothermique pour la synthèse du réactif de Grignard bromure de n‑butylmagnésium dans différents solvants
Cette étude examine les risques thermiques et les voies exothermiques associés à la formation du bromure de n‑butylmagnésium (n‑BuMgBr) dans divers solvants éthérés. En utilisant la calorimétrie réactionnelle, la spectroscopie IR in situ et des calculs de chimie quantique, les auteurs montrent que des solvants alternatifs tels que le 2‑MeTHF, le CPME et le DGBE atténuent substantiellement le risque d'emballement thermique par rapport à l'éther diéthylique et au THF conventionnels. Ces solvants suppriment la libération autocatalytique de chaleur, réduisent les exothermies liées à l'initiation et stabilisent l'environnement réactionnel lors de l'insertion du magnésium. Les évaluations des risques confirment que ces milieux offrent des plages de fonctionnement intrinsèquement plus sûres, ce qui en fait des choix supérieurs pour la fabrication à grande échelle de réactifs de Grignard.
« …les caractéristiques de la réaction ont été étudiées par (1) des expériences isothermes et isopériboliques, qui fournissent des informations sur l'exothermicité de la réaction, et (2) la spectroscopie IR, qui permet de suivre les changements des espèces au cours de la réaction et pourrait aider à expliquer le mécanisme exothermique, en combinaison avec des expériences isothermes dans différents solvants… »
Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041
Activation/désactivation du CO2 dans les réactions de carboxylation : étude de cas utilisant des réactifs de Grignard et des bases nucléophiles
Cette étude examine comment les bases nucléophiles, en particulier le DBU (1,8-diazabicycloundec-7-ène), affectent la carboxylation des réactifs de Grignard avec le CO2. Le DBU améliore de manière unique le rendement du produit et la solubilité du CO2 par rapport aux autres bases. Cependant, l'analyse cinétique montre que l'effet catalytique du DBU sur l'étape limitante est négligeable en raison d'une barrière d'activation déjà faible. Les résultats mettent en évidence le rôle du DBU dans l'amélioration de l'absorption du CO2, mais pas dans l'accélération significative de la réaction de carboxylation elle-même.
« …nous avons réalisé une analyse cinétique compétitive — en raison de l'étape précoce limitante de la vitesse des réactions de carboxylation de Grignard — afin d'éclairer le rôle des adduits CO2-base nucléophile dans la réaction de carboxylation organométallique… À l'exception du DBU, la plupart des bases ont montré des effets négatifs, mettant en évidence la propriété unique du DBU dans l'amélioration de la carboxylation de Grignard… nous avons cherché à préciser le rôle du DBU dans la carboxylation par spectroscopie infrarouge in situ. »
Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838
