De toekomst van mRNA-therapieën

min.

4 Aug, 2025

Aurelie Demont

De messenger-ribonucleïnezuur (mRNA)-technologie is de afgelopen jaren volwassen geworden en zal een heel groot aantal biomedische toepassingen transformeren.

hand in een blauwe handschoen die een container vasthoudt

Deze technologie was al tientallen jaren in ontwikkeling, maar kreeg wereldwijd bekendheid tijdens de COVID-19 pandemie. De technologie werd toen gebruikt als basis voor de dringend benodigde vaccins. De ontwikkeling van mRNA-therapieën stuit nog op diverse technologische en productie-uitdagingen die de ontwikkeling naar een wijdverbreide toepassing belemmeren. De recente ontwikkelingen hebben echter een aanzienlijke impact gehad op essentiële therapeutische vlakken in de biomedische sector, zoals oncologie, immunologie, genetische aandoeningen en infectie- en chronische ziekten. De opkomst van mRNA-therapieën werd deels mogelijk gemaakt door de gelijktijdige vooruitgang van precisie-instrumentatie en meettechnologieën. Hoewel vaccins waarschijnlijk een centrale toepassing van mRNA-technologie zullen blijven, zullen andere toepassingen, zoals gene editing en eiwitvervanging, waarschijnlijk een gelijkaardig transformerend effect hebben. Dit artikel gaat over de verbeteringen van de efficiëntie van de ontwikkeling van mRNA-therapieën en hoe mRNA-technologieën hierdoor hun potentieel kunnen waarmaken als baanbrekende therapieën voor allerlei verschillende aandoeningen.

"De analytische instrumenten van METTLER TOLEDO maken een nauwkeurige meting van belangrijke parameters mogelijk, zoals zuiverheid en concentratie, die van essentieel belang zijn om de opbrengst te optimaliseren en de productintegriteit van mRNA-therapieën te garanderen."
Dr. Hans-Joachim Muhr, Segment Business Development Manager

De mRNA-technologieën hebben de afgelopen jaren een snelle ontwikkeling doorgemaakt. Dit voornamelijk dankzij het feit dat grote productiebarrières en logistieke uitdagingen met betrekking tot de opslag, distributie en implementatie in de praktijk met succes zijn weggenomen.

Stabiliteit

De vinger van een wetenschapper die een vloeistof vasthoudt

mRNA is een inherent instabiel molecuul dat zeer temperatuurgevoelig is en vatbaar is voor spontane autohydrolyse. Dit heeft gevolgen voor de duurzaamheid tijdens transport, opslag en therapeutische toepassing. mRNA moet bij een zeer lage temperatuur worden opgeslagen om stabiel te blijven, maar kan na verloop van tijd degraderen, zelfs onder optimale omstandigheden.

Immunogeniteit

wetenschapper die in een laboratorium met mRNA werkt

Exogeen RNA is immunogeen, wat betekent dat mRNA-therapieën ernstige immuunreacties kunnen veroorzaken die groter zijn dan de vereiste respons op het doelantigeen. Dit vormt een aanzienlijk obstakel voor de toepassing ervan bij mensen. Het modificeren van uridine-basen en het ontwerpen van sequenties om de overvloed aan dubbelstrengs-RNA te reduceren, verlaagt de ongewenste immunogeniciteit, maar het is nog steeds een groot probleem dat toekomstige formuleringen moeten aanpakken. Het residu-DNA dat voor de productie van mRNA-therapieën wordt gebruikt, levert vaak een aanzienlijke bijdrage aan de ongewenste immuunreacties bij de ontvangers als het niet op adequate wijze uit de formuleringen wordt verwijderd.

Translatie-efficiëntie

mRNA-therapieën moeten worden vertaald met behulp van endogene translatiemachines om hun therapeutische effect te verkrijgen. Vroege iteraties van mRNA-therapieën hadden echter te lijden van inefficiënte translatiesnelheden, waardoor de effectieve therapeutische dosering werd verlaagd.

Knelpunten in de productie

De grootschalige productie van mRNA wordt beperkt door de reagenskosten en complexe technische processen. Een bijzonder kostbare stap is RNA-capping, waarvoor een grote hoeveelheid dure reagentia nodig is. De reagentia die in het verleden voor capping werden gebruikt, hadden ook een lage capping-efficiëntie en leverden soms mRNA-moleculen op die niet getranslateerd konden worden

Vooruitgang sinds het Covid-vaccin

mRNA-versies

mRNA-moleculen worden nu in verschillende versies geproduceerd, waaronder circulair RNA en zelfversterkend RNA. Deze versies helpen bij het oplossen van problemen met stabiliteit, immunogeniciteit en dosering. Verbeteringen van de codon-optimalisatie hebben de translatie-efficiëntie en structurele stabiliteit verbeterd.

Productie-innovaties

De opkomst van nieuwe capping-reagentia heeft een groot knelpunt bij de grootschalige mRNA-productie verwijderd. Bovendien dragen algemene verbeteringen van de automatisering van laboratoria, opslag, wegingen en analytische instrumenten aanzienlijk bij aan snellere ontwikkelingscycli. Innovaties hebben het ook mogelijk gemaakt om specifieke processen die voorheen afzonderlijke reacties vereisten, in één productiestap uit te voeren. Zo kunnen in-vitro transcriptie en capping nu in hetzelfde mengsel worden uitgevoerd, wat de productieworkflows vereenvoudigt.

Toedieningssystemen

Er zijn snelle vorderingen gemaakt op het gebied van mRNA-toedieningssystemen, met name lipide nanodeeltjes (LNP's). LNP-toedieningssystemen handhaven de stabiliteit van het mRNA tijdens de toediening en reduceren de immunogeniciteit.

METTLER TOLEDO levert geautomatiseerde platforms voor in-vitro mRNA-transcriptie die de kosten verlagen en veelvoorkomende verontreinigingen elimineren. Ook worden betrouwbare oplossingen geleverd voor de productie van PEG-lipiden die in LNP's worden gebruikt, evenals UV/VIS-spectrofotometrie-hulpmiddelen voor kwaliteitscontrole gedurende de gehele ontwikkeling van de mRNA-therapie.

wetenschappers die in een laboratorium werken

Versneld ontwerp

Kunstmatige intelligentie (AI) wordt steeds belangrijker voor de automatisering van mRNA-vaccinontwerpen en versnelt het ontwikkelingsproces door de geoptimaliseerde selectie van effectieve en stabiele mRNA-sequenties. Eén AI-tool maakte bijvoorbeeld de ontwikkeling mogelijk van een COVID-vaccin met een langere houdbaarheid en een grotere immuunrespons vergeleken met eerdere ontwerpmethoden. AI kan ook worden gebruikt om sequenties te optimaliseren voor andere toepassingen dan mRNA-vaccins.

Geavanceerde precisietechnologie en automatisering

De ontwikkeling van mRNA-therapieën vindt plaats in een zeer concurrerende en tijdgevoelige omgeving, waardoor verbeteringen van de analytische laboratoriuminstrumenten van essentieel belang zijn voor succes. Moderne precisietechnologieën garanderen de nauwkeurigheid en snelheid bij de ontwikkeling van deze geavanceerde technologieën, waardoor de time-to-market wordt verkort en bedrijven zich aan de geldende wet- en regelgeving kunnen aanpassen. METTLER TOLEDO levert geautomatiseerde reactorcontrolesystemen, waaronder systemen voor in-vitro mRNA-transcriptie die de efficiëntie van de ontwikkeling van mRNA-therapieën aanzienlijk verbeteren. Deze systemen reduceren de variabiliteit en garanderen de reproduceerbaarheid en schaalbaarheid van het ontwikkelingsproces.

Versnelde preklinische tests

Automatisering verbetert de efficiëntie en nauwkeurigheid van workflows in de life science-sector in aanzienlijke mate. Dit is met name belangrijk voor het automatiseren van assays met een hoge doorvoer, inclusief op cellen gebaseerde benaderingen. Op cellen gebaseerde assays dienen als basis voor het testen van verschillende mRNA-vaccinparameters tijdens hun ontwikkeling. Dit omvat het testen van mRNA-constructen op de productie van antigeen, de immunogeniteit van het antigeen en de cellulaire toxiciteit. Toxiciteitstesten zijn van essentieel belang voor de ontwikkeling van nieuwe therapieën, maar zijn vooral belangrijk voor een goed begrip van de impact van nieuwe formuleringen en toedieningsstrategieën voor mRNA-therapieën.

Versnelde klinische tests

Veel mRNA-vaccins die tijdens de COVID-pandemie zijn ontworpen, moesten versneld worden goedgekeurd; dankzij de technologische verbeteringen was het echter mogelijk om deze modellen sneller klinisch te testen. AI stroomlijnt het ontwerp en de uitvoering van klinische onderzoeken door de selectie van meer geschikte cohorten mogelijk te maken, de werving van patiënten te optimaliseren en de data-analyse te verbeteren om de patronen en resultaten nauwkeuriger te identificeren. De vooruitgang op het gebied van analytische instrumentatie verbetert de productieworkflows voortdurend, waaronder de nauwkeurig weging van reagentia en analytische tests, inclusief massaspectroscopie, die wordt gebruikt om de kwaliteit van mRNA-technologieën te valideren. Dankzij deze verbeteringen kunnen onderzoekers aan de wet- en regelgeving voldoen en worden veelvoorkomende oorzaken van vertragingen en mislukkingen van klinische onderzoeken geëlimineerd.

De ontwikkeling van mRNA-vaccins tijdens de COVID-19-pandemie heeft de deur geopend voor de toepassing van mRNA-technologie op veel andere gebieden.

Oncologie

Vanwege hun genetische instabiliteit vertonen kankers vaak neo-antigenen, waardoor ze zich van gezond weefsel onderscheiden. Dit betekent dat het immuunsysteem getraind kan worden om kankercellen te vernietigen, net zoals het een binnendringende ziekteverwekker vernietigt. mRNA-kankervaccins leveren mRNA af dat codeert voor specifieke kankerantigenen, die op hun beurt het immuunsysteem trainen om kankercellen te herkennen en aan te vallen. mRNA-vaccins vertegenwoordigen een toonaangevende technologie voor gepersonaliseerde medicamenteuze benaderingen van de behandeling van kanker. Er lopen meer dan honderd klinische onderzoeken om mRNA-therapieën voor de behandeling van diverse soorten kanker te evalueren.

Infectieziekte

mRNA-technologieën kunnen snel worden ontworpen en ontwikkeld, waardoor ze zeer nuttig zijn als therapie tegen infectieziekten. mRNA kan in theorie coderen voor een vrijwel onbeperkt aantal unieke eiwitten. Dit betekent dat het systeem eenvoudig kan worden toegepast om opkomende ziekteverwekkers aan te pakken, zoals tijdens de COVID-19-pandemie, maar ook om snel evoluerende ziekten, zoals hiv en griepvirussen, te bestrijden. mRNA-vaccins kunnen de jaarlijkse ontwikkeling van griepvaccins versnellen, middelen vrijmaken en een efficiënte uitrol van vaccins garanderen. Een op mRNA gebaseerd vaccin tegen het Epstein-Barr-virus bevindt zich in het fase I-onderzoek.

Auto-immuunziekten

Deze ziekten treden op wanneer het immuunsysteem gezond gastheerweefsel aanvalt. mRNA-technologieën kunnen worden geïmplementeerd om de immuuntolerantie te induceren en ontstekingsreacties tegen eigen antigenen of specifieke weefseltypes te voorkomen. Door te coderen voor eiwitten of peptiden die de immuunrespons moduleren, kunnen mRNA-therapieën de aanmaak van regulerende immuuncellen of tolerogene eiwitten stimuleren. Een op mRNA gebaseerde therapie van Moderna die codeert voor interleukine 2 om de T-regulerende celpopulaties uit te breiden, wordt momenteel klinisch ontwikkeld.

Genetische aandoeningen

Tot nu toe was de mRNA-technologie voornamelijk gericht op het gebruik voor vaccins en de verbetering van het immuunsysteem als bescherming tegen infectieziekten. De mRNA-technologie is echter ongelooflijk veelzijdig en kan ook voor andere toepassingen worden gebruikt. Veel ziekten worden veroorzaakt door de productie van defecte eiwitten, als gevolg van onderliggende genetische mutaties. mRNA-therapieën maken de levering van gezonde kopieën van mRNA aan patiënten mogelijk, die vervolgens in functionele eiwitten worden omgezet. Dit is vaak met name belangrijk voor ziekten zoals cystische fibrose (CF), die het gevolg zijn van mutaties in één enkel gen, en waarvan het mutatielproces goed gedefinieerd is. Dit zou een tijdelijke behandeling van de aandoening mogelijk maken, maar levert waarschijnlijk geen blijvend voordeel op vergeleken met de integratie van gentherapieën. Er loopt momenteel een klinisch onderzoek in een vroeg stadium om het effect van mRNA te beoordelen dat codeert voor gezonde kopieën van het causale eiwit bij CF om de longfunctie te verbeteren.

Bovendien kan mRNA-technologie worden gebruikt voor genbewerkingshulpmiddelen, zoals het CRISPR-Cas9-systeem voor de behandeling van verschillende genetische aandoeningen. Deze aanpak kan worden gebruikt door de therapie rechtstreeks aan patiënten toe te dienen of door hun cellen buiten het lichaam te modificeren en vervolgens opnieuw te introduceren.

Regeneratieve geneeskunde

mRNA-therapieën kunnen in de regeneratieve geneeskunde worden gebruikt om eiwitten te coderen die helpen bij het herstel van weefsel, of de herstelmechanismen van het lichaam op specifieke gebieden richten. Deze aanpak kan revolutionair zijn in de cardiologie, aangezien beschadigd hartweefsel niet zo effectief geneest als andere lichaamsweefsels. Deze aanpak biedt mogelijk voordelen vergeleken met gentherapieën, aangezien de dosering kan worden aangepast op basis van de individuele behoeften van de patiënt. De behandeling kan worden gestaakt zodra het beschadigde weefsel is genezen.

Diabetes

mRNA kan op verschillende manieren worden gebruikt om diabetes te behandelen. Eén optie is om mRNA te gebruiken om bètacellen te voorzien van instructies voor regeneratie en om de proliferatie en differentiatie van bètacelprecursoren te verhogen. Veelbelovende resultaten zijn waargenomen bij muizen bij wie injectie met mRNA de genezing van diabetische wonden bevorderde. mRNA kan ook worden gebruikt voor gen-editing om diabetesgevallen met een genetische oorsprong op te lossen.

Uitdagingen die moeten worden aangepakt

Ondanks de vooruitgang in de mRNA-technologie en de verbeteringen van de productie-efficiëntie, is de technologie verre van geoptimaliseerd. Er moeten nog veel essentiële aspecten worden aangepakt.

Langzame productie

De huidige processen maken niet volledig gebruik van automatisering en continue verwerking, met als gevolg een langzamere therapeutische ontwikkeling van mRNA. Inefficiënties in de productie kunnen ook het aantal vries-dooi-cycli verhogen waaraan het mRNA tijdens de ontwikkeling wordt blootgesteld, waardoor de productie-opbrengst wordt gereduceerd en de kwaliteit wordt aangetast.

Opslag

De productie van mRNA op grotere schaal kampt met problemen van langdurige opslag. Lyofilisatie is een manier geworden om ingekapselde mRNA-therapieën bij hogere temperaturen op te slaan, wat de logistieke problemen in de distributieketen kan verlichten. Het is echter bekend dat deze opslagmethode gevolgen heeft voor de inkapselingsefficiëntie.

Kosten

Automatisering reduceert de kosten van grootschalige productie; de productie van patiëntspecifiek mRNA op kleinere schaal zal echter waarschijnlijk erg duur blijven en onderhevig zijn aan de inefficiënties van een output op kleinere schaal. Dit kan het gebruik van mRNA voor gepersonaliseerde geneeskunde beperken. Toepassingen zoals grote vaccinatieprogramma's worden echter minder beïnvloed.

Immunogeniteit en toxiciteit

Het opschalen van kwaliteitscontroleprocessen, zoals chromatografie, is een andere uitdaging die moet worden aangepakt om ongewenste immunostimulerende moleculen uit therapeutische mRNA-formuleringen te verwijderen. Sommige mRNA-toedieningssystemen hebben de neiging om zich in de lever op te hopen en leiden tot levertoxiciteit. Daarom is het belangrijk om technologieën te ontwikkelen die LNP's op specifieke organen richten.

METTLER TOLEDO levert geavanceerde analytische en weeginstrumenten die de nauwkeurigheid van de ontwikkelingsworkflows voor mRNA-therapie garanderen. Bovendien reduceren onze geautomatiseerde oplossingen de variabiliteit en maken ze een efficiënte processchaling mogelijk die de kosten en het risico op menselijke fouten verlaagt. Al deze platforms zorgen ervoor dat METTLER TOLEDO een gestroomlijnde en hulpbronnenefficiënte mRNA-productie levert. Dit wordt mogelijk gemaakt door partnerschappen met Agilent, toonaangevend op het gebied van bioprocessing en ABB, toonaangevend op het gebied van robotica.

Moderne laboratoriuminstrumenten spelen een cruciale rol bij het garanderen van compliance met de wet- en regelgeving door de nauwkeurigheid te leveren die nodig is voor de ontwikkeling van geavanceerde therapieën. Bovendien ondersteunen geavanceerde analytische platforms de traceerbaarheid, consistentie en kwaliteitsborging van data, die van essentieel belang zijn voor het handhaven van de wet- en regelgeving gedurende het gehele ontwikkelingsproces.

Naarmate mRNA-technologieën vorderen en meer praktische therapeutische toepassingen worden, wordt de behoefte aan standaardisatie van de wet- en regelgeving steeds dringender. Variaties in het productieproces kunnen resulteren in onaanvaardbare immuunstimulerende verontreinigingsniveaus, zoals de DNA-sjabloon die voor de productie van mRNA wordt gebruikt. Bovendien maakt de onzekerheid over de wet- en regelgeving het voor bedrijven moeilijk om klinische en preklinische tests op efficiënte wijze uit te voeren. Er zijn bijvoorbeeld innovaties geweest op het gebied van microfluïdische systemen voor het inkapselen van mRNA, maar er bestaat geen gestandaardiseerd proces en de procedures zijn aan specifieke apparaten aangepast. De toepassing van gestandaardiseerde analytische technieken voor het testen en produceren van mRNA-technologieën garandeert de veiligheid, effectiviteit en consistentie van deze therapieën bij verschillende producenten. Verduidelijking van de gouden standaard voor beschermingsmethoden vereenvoudigt de besluitvorming en maakt het mogelijk om meer gerichte inspanningen te leveren om productieknelpunten te verhelpen en nieuwe therapeutische trajecten te verkennen.

wetenschapper die naar een computer kijkt en glimlacht

De mRNA-technologie heeft al een revolutie teweeggebracht in de ontwikkeling van vaccins en het potentieel ervan gaat veel verder dan alleen infectieziekten. Dankzij de vooruitgang op het gebied van mRNA-stabiliteit, toedieningssystemen en productie-efficiëntie, zijn mRNA-therapieën geschikt om oncologie, auto-immuunziekten, zeldzame genetische ziekten en chronische aandoeningen zoals diabetes en hart- en vaatziekten te transformeren. Ondanks deze geweldige mogelijkheden, moeten grote uitdagingen, zoals immunogeniciteit, grootschalige productie-inefficiëntie en kwaliteitscontrole, worden aangepakt om het therapeutische potentieel van mRNA volledig waar te maken. Aangezien het onderzoek voortduurt en de wet- en regelgeving zich verder ontwikkelt, staat de mRNA-technologie op het punt om een veelzijdig en krachtig hulpmiddel voor de moderne geneeskunde te worden dat hoop op gepersonaliseerde behandelingen en efficiëntere oplossingen voor de gezondheidszorg biedt.

Voorgestelde zoekopdrachten