Die ACS 12 Principles of Green Chemistry [1] hängen weitgehend davon ab, dass man umfassende Kenntnisse und ein Verständnis für Moleküle, Reaktionen und die chemischen und Herstellungsprozesse erlangt, die nachhaltigen, hochwertigen und kosteneffizienten Produkten zugrunde liegen. Die prozessanalysetechnologie (PAT) von METTLER TOLEDO bietet eine präzise Steuerung von Reaktionsvariablen, analytische Informationen in Echtzeit und eine fortschrittliche Datenmodellierung, um diese Ziele der Nachhaltigkeit durch ein gründliches Verständnis der Reaktionskinetik, Thermodynamik und der direkten Auswirkungen von Prozessvariablen auf die Ausbeute und Nebenproduktabfälle zu unterstützen.
Die folgenden Beispiele aus der aktuellen Literatur zeigen, wie Wissenschaftler und Ingenieure PAT und verwandte Technologien einsetzen, um grüne Chemiepraktiken zur Unterstützung von Nachhaltigkeitszielen und einer gesünderen und sichereren Umwelt voranzutreiben.
Qin, Y., Mattern, K. A., Zhang, V., Abe, K., Kim, J., Zheng, M., Gangam, R., Kalinin, A., Kolev, J. N., Axnanda, S., Dance, Z. E. X., Ayesa, U., Ji, Y., Grosser, S. T., Appiah-Amponsah, E., & McMullen, J. P. (2024). Entwicklung eines grünen und nachhaltigen Herstellungsprozesses für Belzutifan: Teil 4─Anwendungen der prozessanalysetechnologie bei der heterogenen biokatalytischen Hydroxylierung. Organic Process Research & Development, 28(2), 432-440. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00419
Biokatalytische Reaktionen werden durch den Einsatz von PAT weiterentwickelt
Wissenschaftler bei Merck entwickeln und nutzen biokatalytisch basierte Synthesen für die Produktion von wichtigen Zwischenprodukten in pharmazeutischen Prozessen. Die Biokatalyse bietet zahlreiche Vorteile gegenüber der klassischen chemischen Synthese. Das Ziel sind weniger Reaktionsschritte, mildere katalytische Bedingungen, eine bessere Kosteneffizienz und die Verwendung wässriger Reaktionsmedien, was insgesamt zu einer verbesserten Nachhaltigkeit der Prozesse führt. Obwohl die Anwendung der Biokatalyse vielversprechend ist, müssen zahlreiche Entwicklungsprobleme in Bezug auf Kosten, Robustheit und Skalierbarkeit gelöst werden.
In der in diesem Artikel beschriebenen Arbeit gehen die Wissenschaftler von Merck diese Probleme an, um einen neuen Weg für das Medikament Belzutifan zu finden, das zur Behandlung von Nierenkrebs eingesetzt wird. Sie setzen die Biokatalyse bei der Entwicklung einer einstufigen Hydroxylierungsreaktion ein, die fünf chemische Schritte ersetzt, die bei der ursprünglichen Route erforderlich waren [2]. Um das gewünschte Hydroxyindanon-Molekül zu bilden, wurde Indanon mit einer gentechnisch veränderten L-Pipecolinsäure-4-Hydroxylase behandelt. Um dies zu erreichen, mussten bestimmte Probleme überwunden werden. Da die biokatalytische Reaktion in wässrigen Medien durchgeführt wird, waren die Reagenzien und Produkte nur begrenzt löslich und bildeten Schlämme. Zusätzlich zu den physikalisch-technischen Aspekten der Handhabung von Schlämmen werden die Reaktionskinetik und die Fähigkeit, repräsentative Proben für die Analyse zu gewinnen, erheblich beeinträchtigt.
Eine Reihe von PAT wurde eingesetzt, um das Wissen zu entwickeln, das für die erfolgreiche Durchführung dieses biokatalytischen Schritts erforderlich ist, einschließlich in-situ FTIR (ReactIR), in-situ Bildgebung(EasyViewer) und in-situ Probenahme(EasySampler) für Offline-HPLC-Messungen. Die biokatalytischen Reaktionen wurden in einem automatisierten laborreaktor(EasyMax) durchgeführt, um eine präzise Kontrolle der Reaktionsvariablen zu gewährleisten. Die mehrphasigen, dichten Aufschlämmungen, die für die Waage erforderlich waren, stellten erhebliche analytische Herausforderungen dar. Die Offline-Probenahme war aufgrund der Inhomogenität der Proben eine Herausforderung, und die In-situ-Probenahme war aufgrund von Verstopfungen schwierig. Da das Hydroxyindanon-Produkt aus der Lösung ausfällt, war die direkte Messung mittels FTIR in situ problematisch. Um das letztgenannte Problem zu lösen, entwickelten die Wissenschaftler eine Methode, mit der sie das lösliche Succinat-Nebenprodukt in situ mittels FTIR messen, es quantitativ mit der Bildung des Hydroxyindanonprodukts in Beziehung setzen und so den Reaktionsverlauf genau verfolgen konnten.
Eine weitere interessante, anfangs kaum verstandene Beobachtung war, dass die Zugabe von 1-Oktanol anstelle eines Antischaummittels die Reaktionsumsetzung erheblich verbesserte. EasyViewer-Bildgebungsstudien, die unter Reaktionsbedingungen durchgeführt wurden, zeigten deutlich den Unterschied zwischen Reaktionen mit und ohne 1-Octanol. Diese Studien zeigten, dass das Indanon in Abwesenheit von 1-Octanol aggregiert und große Partikel bildet. Wenn 1-Octanol vorhanden ist, kristallisiert das Hydroxyindanonprodukt schneller aus der Lösung und die Kristalle weisen eine andere Morphologie auf. Außerdem zeigt die ReactIR-Verfolgung, dass die Reaktion in Gegenwart von 1-Octanol schneller voranschreitet. Die Studien ergaben, dass diese Effekte wahrscheinlich auf die amphiphile Natur von 1-Octanol und seine Fähigkeit zurückzuführen sind, die Oberfläche der Indanonpartikel zu benetzen und so die Löslichkeit zu verbessern. Es zeigte sich, dass die Partikelgröße des Indanon-Reagens die Reaktionsumsetzung erheblich beeinflusst.
Zusammenfassend stellten die Forscher fest, dass die in dieser Arbeit verwendete PAT nicht nur effektiv für die Überwachung des Reaktionsfortschritts war, sondern auch bedeutende mechanistische Einblicke lieferte und damit die effektive Entwicklung dieser biokatalytischen Reaktion ermöglichte.
Murbach-Oliveira, G., Akturk, I., Nagy, Z., & Thompson, D. H. (2024). Prozessentwicklung und kinetische Analyse bei der grünen Synthese von Lomustin. Organic Process Research & Development, 28(5), 1910-1916. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00463
Entwicklung eines umweltfreundlicheren Prozesses für eine Fließreaktion
Verbesserte Umwelt- und Gesundheitseigenschaften sind ein wichtiger Vorteil des 2019 entwickelten kontinuierlichen Fließverfahrens für Lomustin [3], einem DNA-Alkylierungsmittel, das bei der Behandlung von Gehirnkrebs eingesetzt wird. Dennoch wird bei diesem Verfahren Dichlormethan als Lösungsmittel verwendet, das von der FDA als Lösungsmittel der Klasse 2 eingestuft wurde, das in pharmazeutischen Produkten nur in begrenztem Umfang verwendet werden darf. Vor diesem Hintergrund haben Chemiker und Ingenieure der Purdue University ein Projekt initiiert, um den Prozess zu modifizieren, indem sie zwei biologisch erneuerbare grüne Lösungsmittel, 2-Methyltetrahydrofuran (2-MeTHF) und Essigsäure, anstelle von Dichlormethan verwenden und die Reaktionskinetik bestimmen.
In den ersten Experimenten, die darauf abzielten, den ursprünglichen Fließprozess zu replizieren, aber 2-MeTHF als Lösungsmittel zu verwenden, musste die Konzentration des Cyclohexylamin-Zwischenprodukts reduziert werden, um Ausfällungen zu vermeiden. Dies wiederum führte zu einer geringeren Produktausbeute im Vergleich zum ursprünglichen Prozess. Es wurde ein Ansatz untersucht, bei dem ein Co-Lösungsmittel mit dem 2-MeTHF verwendet wurde, und es wurden Löslichkeitsstudien mit mehreren verschiedenen grünen Lösungsmitteln durchgeführt. Aus diesen Studien ging hervor, dass eine 7:3 2-MeTHF/Essigsäure-Mischung den Niederschlag wirksam beseitigte, allerdings erst, nachdem die Reaktorkonfiguration so geändert worden war, dass das Zwischenprodukt in 2-MeTHF hergestellt und dann nach der Bildung durch Zugabe des 7:3 2-MeTHF/Essigsäure-Colösungsmittels über einen T-Mixer gelöst wurde. Das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wurde dann durch Flüssig-Flüssig-Extraktion entfernt. Das Zwischenprodukt wurde in einen zweiten Reaktor weitergeleitet und mit tert-Butylnitrit (TBN) zu Lomustin umgesetzt. Dieser neue Ansatz lieferte eine nahezu gleichwertige Ausbeute wie das ursprüngliche Verfahren mit Dichlormethan als Lösungsmittel bei noch höherer Produktivität.
Mit diesem neuen modifizierten Verfahren unter Verwendung des grünen Co-Lösungsmittels untersuchten die Forscher die Reaktionskinetik der ersten Reaktion von Cyclohexylamin und 2-Chlorethylisocyanat zur Bildung des Lomustin-Zwischenprodukts und der zweiten Reaktion, bei der das Zwischenprodukt mit TBN zur Bildung von Lomustin reagiert. Die kinetischen Experimente wurden in einem automatisierten Laborreaktor EasyMax 102 mit ReactIR-Messungen über eine Diamant-ATR-Einstecksonde durchgeführt.
Um die Kinetik zu bestimmen, wurden Kalibrierungsexperimente durchgeführt, um die Konzentration der Schlüsselspezies als Funktion der Zeit zu ermitteln. Die Reaktion wurde im Batch-Modus durchgeführt, und die IR-Daten wurden verwendet, um die geschätzte Geschwindigkeitskonstante zu erhalten. Um die Bedingungen zu replizieren, die im Flussexperiment verwendet wurden, wurden die ersten Reaktionsexperimente in 2-MeTHF und die zweiten in 7:3 2-MeTHF/Essigsäure als Co-Lösungsmittel durchgeführt. Für Reaktion 1 wurden die Daten als Reaktion zweiter Ordnung in Bezug auf das Isocyanat behandelt (d.h. Rate = k[ISO]2), da das Cyclohexylamin keine eindeutigen charakteristischen IR-Banden aufwies. Reaktion 1 verlief schnell, und die berechnete Geschwindigkeitskonstante war 10-60 Mal höher als in früheren Berichten, was wahrscheinlich auf den Wechsel der Lösungsmittel und die unterschiedlichen Versuchsanordnungen zurückzuführen ist. Reaktion 2 verlief deutlich langsamer mit einer berechneten Geschwindigkeitskonstante, die 4 Größenordnungen unter der von Reaktion 1 lag.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Verwendung eines Co-Lösungsmittels die Löslichkeit des Zwischenprodukts erheblich verbessert, was zu einer Verbesserung der Ausbeute und Produktivität von Lomustin führt und einen umweltfreundlicheren Prozess ermöglicht. Die für beide Reaktionen zur Bildung von Lomustin ermittelten kinetischen Geschwindigkeitsparameter zeigen, dass Reaktion 1 viel schneller abläuft als Reaktion 2. Die Arbeit zeigt die Abhängigkeit von der Löslichkeit der Reaktanten und der Reaktorkonfiguration bei der Optimierung eines kontinuierlichen Flussprozesses.
Stamberga, D., Einkauf, J. D., Liu, M., & Custelcean, R. (2024). Direkte Luftabscheidung von CO2 durch reaktive Kristallisation. Crystal Growth & Design. 24(11), 4556-4562. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00201
Reaktive Kristallisation ermöglicht direkte CO2 Absorption aus der Luft
Um das Problem des Klimawandels anzugehen, wird eine Methode zur Entfernung von CO2 aus der Atmosphäre durch direkte Luftabscheidung (DAC) untersucht. Da die CO2 Konzentrationen in der Luft niedrig sind, ist für eine effektive Entfernung eine starke Bindung des CO2 erforderlich. Eine Methode verwendet wässrige alkalische Lösungsmittel, um das CO2 als Bikarbonat/Karbonat-Anionen zu binden, die dann als unlösliche Salze wie MgCO3 oder CaCO3 kristallisiert werden.
Die Forscher der Oak Ridge National Laboratories haben zuvor einen DAC-Prozess unter Verwendung vonwässrigen Bis-Iminoguanidinen (BIG) zur Bildung unlöslicher Carbonatsalze demonstriert [4]. Sie stellten fest, dass sich bei Verwendung einer Aminosäure wie Kaliumglycinat oder Sarcosinat im ersten CO2 Absorptionsschritt sehr schnell Bikarbonat/Carbonat-Anionen bildeten, die anschließend durch BIG aus der wässrigen Lösung ausgefällt wurden. Sie beschrieben diesen Prozess als reaktive Kristallisation von CO2, bei der eine chemische Reaktion zur Übersättigung und anschließenden Kristallisation führt. Der DAC-Prozess setzt sich fort, wenn die BIG-Karbonatsalze kristallisieren und zusätzliches CO2 aus der Luft in die Lösung gezogen wird.
In ersten Studien erschien ein reaktives DAC-Kristallisationssystem bestehend aus wässrigem Methylglyoxal-bis(iminoguanidin) (MGBIG) und Sarcosin (SAR) vielversprechend. Aus atmosphärischem CO2 wurden zwei kristalline Carbonatphasen identifiziert, die mit diesem System gewonnen wurden. Phase 1 (P1), mit der Molekularformel (MGBIGH+)2(CO32- )(H2O)2, bildet sich aus konzentrierteren Lösungen, während Phase 3 (P3), mit der Molekularformel (MGBIGH22+ )(CO32- )(H2O)2, aus verdünnten Lösungen kristallisiert. Sie fanden heraus, dass nur geringe Mengen an SAR, die dem System hinzugefügt wurden, die Menge der gebildeten Kristalle signifikant erhöhten.
Auf der Grundlage dieser Informationen war es ihr Ziel, das MGBIG/SAR-System genauer zu untersuchen, um den Reaktionsmechanismus, die Reaktionsvariablen, die die Bildung von P3 gegenüber P1 im Hinblick auf die Menge des absorbierten CO2 begünstigen, und die Gründe, warum die Aminosäure SAR das Ergebnis so stark beeinflusst, besser zu verstehen. Um ein tieferes Verständnis dieser Reaktionskristallisation zu erlangen, wurden mehrere in-situ PAT-Methoden angewandt, darunter die Verwendung von EasyViewer zur Darstellung der Kristallbildung und ReactRaman zur Überwachung der CO2 Absorption, beides in Echtzeit. Diese Sonden wurden direkt in das Reservoir eines Befeuchters eingeführt, der in dieser Arbeit als Luft-Flüssigkeits-Kontaktor verwendet wurde. Ein Gesamtkohlenstoff-Analysesystem (TIC) wurde ex-situ eingesetzt, um die Gesamtmenge des in der Lösung absorbierten CO2 zu messen.
Das EasyViewer-System zeigte, dass die anfänglich gebildeten 3D-förmigen Kristalle hauptsächlich der P1-Form entsprachen, wobei auch einige der P3-Nadelkristalle vorhanden waren. Nach 6 Stunden begannen die P3-Nadeln zu überwiegen, und nach 24 Stunden waren die P3-Nadeln praktisch die einzige Form, die in dem Produkt MGBIG-CO3 vorhanden war. Die ReactRaman-Messungen zeigten HCO3-, CO32- und Carbamat-Spezies mit Spektralpeaks bei 1015 cm-1, 1065 cm-1 bzw. 1163 cm-1.
Die Ergebnisse der in-situ EasyViewer-, ReactRaman- und pH-Messungen sowie der ex-situ TIC-, XRD- und NMR-Messungen ermöglichten es, einen wahrscheinlichen Reaktionsmechanismus für das RC-DAC-System (reactive crystallization-direct air capture) vorzuschlagen. Die Reaktionen von CO2, H2O und MGBIG erzeugen sowohl die Karbonat-Anionen als auch die Kationen MGBIGH+/MGBIGH22+ in situ. Auch wenn SAR in stöchiometrischen Mengen vorhanden ist, wirkt es katalytisch, da es nicht verbraucht wird. Es beschleunigt die atmosphärische CO2 -Absorption, indem es es in Carbamat umwandelt, das schnell zu Bicarbonat/Carbonat hydrolysiert wird, wodurch die Aminosäure regeneriert wird. Wenn die Übersättigung durch die Ansammlung von Karbonatanionen erreicht und der pH-Wert ausreichend gesenkt ist, um die Protonierung von MGBIG zu ermöglichen, kristallisieren die Karbonatanionen mit den Kationen MGBIGH+/MGBIGH22+ zu den Formen P1 bzw. P3.
Zusammenfassend schlagen die Forscher vor, dass die reaktive Kristallisation ein effektives Mittel zur DAC ist, das die CO2 Absorption und die Karbonatausfällung in einem einzigen Schritt kombiniert. Während die Kristallisation Karbonatsalze aus der Lösung entfernt, wird atmosphärisches CO2 in die Lösung gezogen und treibt den Prozess an. Die Prozesskosten können gesenkt werden, da die RC-DAC-Methode durch die Kombination von CO2 Absorption und MGBIG-CO3 Kristallisation intensiviert wird und die SAR kontinuierlich regeneriert wird.
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