Реакции гриньяра создают ряд технологических и механистических трудностей, обусловленных крайней чувствительностью частиц RMgX и гетерогенным характером их образования. 

• Наиболее фундаментальным требованием является использование строго безводных растворителей и стеклянной посуды, поскольку даже следы влаги или протонных примесей мгновенно гасят реагент, приводя к образованию углеводородов и солей магния вместо целевого образования связи углерод–углерод. 
• Поверхности магния часто пассивируются оксидными слоями, что приводит к непредсказуемым или длительным индукционным периодам до начала переноса электронов. В течение этой лаг-фазы органогалогенид может накапливаться, создавая опасную ситуацию, при которой внезапное начало реакции вызывает быстрое выделение тепла и возможный разгон процесса. 
• Проблемы безопасности, включая экзотермическое инициирование, автокаталитическое ускорение и выделение газа, требуют тщательного контроля скорости добавления, температуры и перемешивания, особенно в весы производственные. Даже после запуска реакция остается чувствительной к кислороду, конкурирующим побочным реакциям и ограничениям массопереноса в гетерогенной системе. В совокупности эти факторы требуют строгого контроля условий.

Разработка непрерывной проточной реакции гриньяра для производства ключевого промежуточного продукта ипатасертиба

Описаны разработка и масштабирование непрерывной проточной реакции гриньяра для производства ключевого промежуточного продукта ипатасертиба. При использовании каскадных реакторов непрерывного перемешивания процесс повысил выход (80% против 61%), устойчивость и качество продукта, обеспечив эффективное, масштабируемое фармацевтическое производство с улучшенным контролем процесса. 

"Для более глубокого понимания процесса пробы для аналитики отбирали на линии в CSTR2 и CSTR3 с помощью устройств Mettler Toledo EasySampler с периодичностью 30 мин, а также офлайн-пробы сырого органического слоя для каждого запуска DoE перед дистилляцией для анализа методом HPLC." 

Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123

Синтез высокофункционализированного хиназолинового органоцинка для ингибитора KRAS G12C диваразиба (GDC-6036), реализованный благодаря химии непрерывных потоков

Описаны разработка и масштабирование непрерывно-поточного процесса синтеза хиназолинового органоцинкового промежуточного соединения, ключевого прекурсора ингибитора KRAS G12C диваразиба (GDC-6036). Синтез включает галоген-металлический обмен с использованием реагента Гриньяра i-PrMgCl·LiCl (комплекс изопропилмагнийхлорида с хлоридом лития). Этот реагент Гриньяра реагирует с бромхиназолином с образованием хиназолинового органомагниевого промежуточного соединения. Проблемы нестабильности органомагниевых промежуточных соединений при более высоких температурах были решены путем использования реактора идеального вытеснения (PFR) для точного контроля температуры и времени пребывания, а затем реактора непрерывного перемешивания (CSTR) для управления осадками. 

“Анализ ИКФС in situ и калориметрические данные RC1, полученные в ходе периодических реакций, проводившихся при −20 °C, показали почти мгновенный обмен Br−Mg и отсутствие признаков значительного накопления i-PrMgCl·LiCl. Это указывает на то, что эффективный массоперенос, вероятно, будет оказывать большее влияние на скорость реакции, чем собственно кинетика данного этапа металлирования, поэтому разумное минимальное время пребывания 15 с было выбрано, чтобы обеспечить полное и надежное смешение потоков реагентов и гарантировать полное превращение в 2.” 

Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164

Непрерывно-поточный процесс получения LSN647712 путем двойного органометаллического присоединения к диметилкарбамоилхлориду

В этом исследовании представлен высокоэффективный непрерывно-поточный процесс синтеза LSN647712 — ключевого промежуточного соединения в производстве ласмидитана. Метод использует последовательные органометаллические присоединения к диметилкарбамоилхлориду, применяя Turbo-реагент Гриньяра и литиированный 2,6-дибромпиридин. Во время образования реагента Гриньяра ReactIR отслеживал уменьшение пика C–Cl, подтверждая быстрое превращение исходного материала. В поточном процессе ячейки ReactIR in-line использовали для количественного определения концентраций как продукта, так и непрореагировавших реагентов, обеспечивая эффективное и контролируемое протекание реакции. 

“На основе данных PAT, полученных в периодическом режиме, мы превратили реактор с рубашкой в одностадийный CSTR, получая большее количество реагента Гриньяра по хорошо освоенному в лабораторных и производственных масштабах подходу… Непрерывный мониторинг ReactIR показал, что в ходе работы реакция протекает в хорошо контролируемом состоянии. Эта система on-demand в реакторе с рубашкой объемом 0,5 л за весь период разработки позволила получить десятки литров Turbo-реагента Гриньяра”. 

Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354

Синтез ингибиторов BACE1 E2609/E2071 посредством оксим-олефинового циклоприсоединения в рамках стратегии снижения процессных рисков

Производство E2609/E2071 было переработано так, чтобы исключить криогенные стадии, нестабильные промежуточные соединения, опасное фторирование и небезопасные автокаталитические трифторметилирования. Ключевые улучшения включали ариллирование с турбо-реагентом Гриньяра с контролем in situ IR с помощью ReactIR. Это позволило в реальном времени отслеживать ключевые органометаллические частицы в турбо-реагенте Гриньяра, заменив криогенное литирование и обеспечив безопасное и полное металлирование при 0 °C. Кроме того, это позволило контролировать автокаталитический поточный процесс трифторметилирования путем отслеживания акролеина, CF₃TMS и образования продукта, предотвращая тепловой разгон. 

“Образование арильного реагента Гриньяра 29 и тетраэдрического аддукта 30 не могло быть непосредственно отслежено с помощью стандартных методов внутрипроцессного контроля (IPC), например HPLC, GC. Поэтому для прямого мониторинга этих частиц была использована ИК-спектроскопия in situ…” 

Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223

Мониторинг трансметаллирования Гриньяра с хлоридом марганца(II) в реальном времени и in situ с помощью рамановской спектроскопии

Рамановская спектроскопия in situ в сочетании с автоматизированным реактором EasyMax использовалась для мониторинга реакции трансметаллирования между реагентами Гриньяра и хлоридом марганца(II) (MnCl₂) в анизоле и 2‑метилтетрагидрофуране (2‑MeTHF). Рамановский анализ позволил в реальном времени отслеживать расходование MnCl₂ и образование хлорида метилмарганца, показав, что измельченный MnCl₂ реагирует быстро, тогда как немолотый MnCl₂ существенно замедляет процесс. Этот подход дает представление о кинетике, поддерживает оптимизацию процесса и хорошо подходит для реакционных систем, чувствительных к воздуху и влаге.  

“Применение мониторинга реакции с помощью рамановской спектроскопии in situ имеет решающее значение для этой реакции, чтобы понять кинетику и механизмы трансметаллирования Mg/Mn; следовательно, для достижения высокой хемоселективности. Этот аналитический метод также весьма предпочтителен для такого рода закрытых реакций с содержимым, чувствительным к влаге и воздуху, чтобы избежать трудностей отбора проб, связанных с использованием стандартных аналитических методов.” 

Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446

Оценка процессной опасности и экзотермический механизм синтеза реагента Гриньяра бромида н-бутилмагния в различных растворителях

В этом исследовании изучаются термические опасности и экзотермические пути, связанные с образованием бромида н-бутилмагния (n‑BuMgBr) в ряде эфирных растворителей. Используя реакционную калориметрию, ИК-спектроскопию in situ и квантово-химические расчеты, авторы показывают, что альтернативные растворители, такие как 2‑MeTHF, CPME и DGBE, существенно снижают риск теплового разгона по сравнению с традиционными диэтиловым эфиром и THF. Эти растворители подавляют автокаталитическое выделение тепла, уменьшают экзотермы, связанные с инициированием, и стабилизируют реакционную среду во время внедрения магния. Оценка рисков подтверждает, что эти среды обеспечивают изначально более безопасные диапазоны работы, что делает их более предпочтительным выбором для крупнотоннажного производства реагентов Гриньяра. 

“…характеристики реакции изучались посредством (1) изотермических и изопериболических экспериментов, которые дают информацию об экзотермичности реакции, (2) ИК-спектроскопии, позволяющей отслеживать изменения видов в ходе реакции и в сочетании с изотермическими экспериментами в различных растворителях помочь объяснить экзотермический механизм…” 

Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041

Активация/деактивация CO₂ в реакциях карбоксилирования: тематическое исследование с использованием реагентов Гриньяра и нуклеофильных оснований

В этом исследовании рассматривается, как нуклеофильные основания, особенно DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), влияют на карбоксилирование реагентов Гриньяра с CO₂. DBU по сравнению с другими основаниями уникальным образом повышает выход продукта и растворимость CO₂. Однако кинетический анализ показывает, что каталитический эффект DBU на лимитирующую стадию незначителен из-за и без того низкого активационного барьера. Результаты подчеркивают роль DBU в улучшении поглощения CO₂, но не в существенном ускорении самой реакции карбоксилирования. 

“…мы провели конкурентный кинетический анализ — из-за ранней лимитирующей стадии реакций карбоксилирования Гриньяра — чтобы прояснить роль аддуктов CO₂ с нуклеофильными основаниями в органометаллической реакции карбоксилирования… За исключением DBU, большинство оснований показали отрицательное влияние, подчеркивая уникальное свойство DBU в содействии карбоксилированию Гриньяра… мы стремились определить роль DBU в карбоксилировании с помощью ИК-спектроскопии in situ.” 

Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO₂ (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838  

1. Kaldre, D., Stocker, S., Linder, D., Reymond, H., Schuster, A., Lamerz, J., Hildbrand, S., Püntener, K., Berry, M., & Sedelmeier, J. (2024). Development of a continuous flow Grignard reaction to manufacture a key intermediate of Ipatasertib. Organic Process Research & Development, 28(7), 1576–1586. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.4c00123
2. Kelly, S. M., Lebl, R., Malig, T. C., Bass, T. M., Kummli, D., Kaldre, D., Orcel, U., Tröndlin, L., Linder, D., Sedelmeier, J., Bachmann, S., Han, C., Zhang, H., & Gosselin, F. (2023). Synthesis of a Highly Functionalized Quinazoline Organozinc toward KRAS G12C Inhibitor Divarasib (GDC-6036), Enabled through Continuous Flow Chemistry. Organic Process Research & Development, 28(5), 1546–1555. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00164
3. Kim, D.-S., Yoshizawa, K., Mitasev, B., Schnaderbeck, M., Zhang, H., Omori, M., Kayano, A., Nagai, M., Wakasugi, K., Watanabe, Y., Benayoud, F., Suzuki, Y., Motoki, T., Kaneko, T., Takaishi, M., Ishida, T., Takeda, K., Kita, Y., Yamamoto, N., Khan, A., Dimopoulos, P., Farthing, C. N., Hall, A., Chanda, A., Lu, L., Bracke, M., & Fang, F. G. (2022). Synthesis of BACE1 inhibitors E2609/E2071 via oxime–olefin cycloaddition following a process risk mitigation strategy. Organic Process Research & Development, 26(3), 804–816. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00223
4. Tong, W., Zhou, G., & Waldman, J. H. (2022). Real-time and in situ monitoring of transmetalation of Grignard with manganese(II) chloride by Raman spectroscopy. Organic Process Research & Development, 26(5), 1184–1190. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00446
5. Cheng, Z., Ni, L., Wang, J., Jiang, J., Yao, H., Chen, Q., Cui, F., Jiang, W., & Ye, S. (2021). Process hazard evaluation and exothermic mechanism for the synthesis of n‑butylmagnesium bromide Grignard reagent in different solvents. Process Safety and Environmental Protection, 147, 654–673. https://doi.org/10.1016/j.psep.2020.12.041
6. Li, H., Sheeran, J. W., Kouvchinov, D., Clausen, A. M., Crouch, I. T., Bio, M. M., Fang, Y., Frank, S. A., Johnson, M. D., & Kerr, M. S. (2021). A continuous flow process for LSN647712 via double organometallic additions to dimethylcarbamyl chloride. The Journal of Organic Chemistry, 87(4), 2045–2054. https://doi.org/10.1021/acs.joc.1c01354
7. Içten, E., Maloney, A. J., Beaver, M. G., Zhu, X., Shen, D. E., Robinson, J. A., Parsons, A. T., Allian, A., Huggins, S., Hart, R., Rolandi, P., Walker, S. D., & Braatz, R. D. (2020). A virtual plant for integrated continuous manufacturing of a carfilzomib drug substance intermediate, Part 2: Enone synthesis via a Barbier-Type Grignard process. Organic Process Research & Development, 24(10), 1876–1890. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00188
8. Lauridsen, J. M. V., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.9b00838
9. Clagg, K., Hold, S., Kumar, A., Koenig, S. G., & Angelaud, R. (2018). A telescoped Knochel-Hauser/Kumada-Corriu coupling strategy to functionalized aromatic heterocycles. Tetrahedron Letters, 60(1), 5–7. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2018.11.014 
10. Gérardy, R., Emmanuel, N., Toupy, T., Kassin, V., Tshibalonza, N. N., Schmitz, M., & Monbaliu, J. M. (2018). Continuous Flow Organic Chemistry: Successes and Pitfalls at the Interface with Current Societal Challenges. European Journal of Organic Chemistry, 2018(20–21), 2301–2351. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800149 
11. Hunter, S. M., Susanne, F., Whitten, R., Hartwig, T., & Schilling, M. (2018). Process design methodology for organometallic chemistry in continuous flow systems. Tetrahedron, 74(25), 3176–3182. https://doi.org/10.1016/j.tet.2018.04.020 
12. Pedersen, M. J., Skovby, T., Mealy, M. J., Dam-Johansen, K., & Kiil, S. (2018). Redesign of a Grignard-Based Active Pharmaceutical Ingredient (API) batch synthesis to a flow process for the preparation of Melitracen HCL. Organic Process Research & Development, 22(2), 228–235. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.7b00368 
13. Duan, S., Place, D., Perfect, H. H., Ide, N. D., Maloney, M., Sutherland, K., Wiglesworth, K. E. P., Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., & Lynch, D. (2016). Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAR coupling. Organic Process Research & Development, 20(7), 1191–1202. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00070 
14. Changi, S. M., & Wong, S. (2015). Kinetics model for designing grignard reactions in batch or flow operations. Organic Process Research & Development, 20(2), 525–539. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.5b00281
15. Zhou, G., Moment, A., Cuff, J., Schafer, W., Orella, C., Sirota, E., Gong, X., & Welch, C. (2014). Process Development and Control with Recent New FBRM, PVM, and IR. Organic Process Research & Development, 19(1), 227–235. https://doi.org/10.1021/op5000978 
16. Brodmann, T., Koos, P., Metzger, A., Knochel, P., & Ley, S. V. (2011). Continuous Preparation of Arylmagnesium Reagents in Flow with Inline IR Monitoring. Organic Process Research & Development, 16(5), 1102–1113. https://doi.org/10.1021/op200275d 
17. Kryk, H., Hessel, G., & Schmitt, W. (2007). Improvement of process safety and efficiency of Grignard reactions by Real-Time monitoring. Organic Process Research & Development, 11(6), 1135–1140. https://doi.org/10.1021/op700012g