化学反应动力学

在当今快节奏的制药、农化和精细化工领域，缩短研发周期的压力与日俱增，行业亟需采用更高效的研究方法。本白皮书阐述了大数据实验（DRE）与动力学建模相结合的方式，如何深度解析工艺，从而满足研发时限要求。依托高密度实验数据，研究人员能够简化工作流程、提升工艺安全性，并确保工艺放大全程具备可持续性。

反应动力学可对反应速率、影响化学反应速度的因素以及反应机理提供测量和洞见。了解反应动力学对于能够控制反应并引导其实现预期结果至关重要。通过测试并识别变量如何影响反应速率，可以优化产物并减少副产物。

通过对反应动力学的研究，可以确定反应中各个基元步骤的级数以及整个反应的总级数。了解反应级数很重要，因为它定义了反应物浓度与反应速率之间的关系。例如，如果一个反应总体为二级，就意味着反应速率会随反应物浓度的平方而增加。各反应物的级数可被确定，并反映某一单个反应物的浓度在多大程度上会加快或减缓反应。 

原位分子光谱提供动力学速率信息

通过在真实反应条件下测量反应物种浓度随时间的变化，像 ReactIR 和 ReactRaman 这样的原位光谱可为化学动力学研究提供关键信息。通常，化学反应动力学通过初始速率研究来计算。将一种试剂维持在人为设定的高浓度下，使其浓度基本保持恒定，再根据另一种试剂浓度的变化计算动力学速率。由于离线分析存在诸多限制，大多数浓度变化在最初几分钟后就无法被捕捉，因此必须在不同浓度条件下多次重复实验。

相比之下，ReactIR 和 ReactRaman 可在整个反应过程中提供连续数据，凭借数据的全面性，从而以更少的实验计算速率定律。

原位反应取样以支持离线分析方法的分析

当合成需要通过 HPLC、NMR 或 MS 进行离线分析时，EasySampler 可在不干扰反应混合物的情况下提供反应样品。该系统会在预设时间间隔自动提取反应样品，并进行淬灭和稀释以便分析。除了提供必要的动力学信息外，EasySampler 还可为通过色谱进行的离线定量分析提供样品，这些样品可通过单变量或多变量方法用于校准光谱测量。这些校准集使 ReactIR 和 ReactRaman 能够在反应混合物上实现实时直接定量测量。

原位测量在获取动力学信息方面的价值：

• 在整个反应过程中测量反应物和产物的浓度随时间变化数据，确保不遗漏任何信息
• 支持更适合 RPKA 等高级动力学技术的数据丰富型实验
• 减少确定速率常数、速率定律及其他重要动力学信息所需的实验次数
• 快速测试反应变量对反应结果的影响
• 获取完整信息，以验证所提出的反应机理 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). 卤化物加速的酰基氟化物生成：使用硫酰氟。 Organic Letters, 22(16), 6682–6686. 

作者报道了一种新的利用 SO₂F₂ 介导、以羧酸为起始原料的取代反应方法。他们确定，SO₂F₂ 介导的酸活化会形成一个瞬态酸酐中间体，并进一步转化为相应的酰基氟化物。他们还报道，四丁基铵氯化物或溴化物可加速酰基氟化物的生成。

ReactIR 测量通过检测瞬态酸酐中间体，并跟踪与酰基氟化物产物生成相关的 1846 cm^-1 吸收带，为硫酰氟介导的 3-苯丙酸转化为相应酰基氟化物的机理提供了认识。此外，ReactIR 测量表明，在四丁基铵卤化物存在下，向酰基氟化物的转化速率提高。通过跟踪 1820 cm^-1 的 C=O 峰所对应的酸酐中间体形成与转化，作者证明四丁基铵卤化物可加速酸酐向酰基氟化物的转化。此外，他们将 IR 数据与通过 COPASI（Complex Pathway Simulator）进行的动力学建模结合，强有力地支持了其提出的卤化物加速过程机理。

Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). 在惰性环境中进行 Buchwald-Hartwig 胺化的在线 HPLC 分析。 Chemrxiv.org. 

对反应混合物进行在线 HPLC 分析的能力在原位光谱测量因光谱峰重叠或关键物种浓度较低而不太可行的情况下非常有用。作者报道了一种反应监测系统的开发：该系统从手套箱内的反应混合物中按设定时间取样，将样品稀释后送至手套箱外的 HPLC 进行分析，然后为下一次反应取样准备整个系统。一个微处理器负责处理并自动化该系统的各个步骤。他们将这一新系统用于跟踪一系列 Buchwald-Hartwig 胺化反应的动力学。这些不同的胺化反应表现出有趣且有些出乎意料的曲线。例如，使用芳基卤化物碘苯和溴苯的合成表现出明显不同的曲线，并未显示经典动力学特征。

该自动化系统的一个关键组件是 EasySampler 探头，用于抽取稀释后的反应样品并将其输送到注射泵，注射泵再把样品送至 nanovalve 上的进样环。在计算机控制下，进样环位于 HPLC 泵与色谱柱之间，用于样品注入和分析。系统会自动冲洗管路，并用稀释剂填充 EasySampler 探头，以便准备抽取下一个样品。 

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). 低催化剂用量下 Rh(II) 催化不对称环丙烷化的原位动力学研究。 ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170. 

作者指出，二铑四羧酸盐作为与重氮化合物反应的催化剂非常重要，在这类反应中会脱去氮并形成瞬态金属卡宾中间体。这些催化剂已被证明可用于多种合成，包括对映选择性环丙烷化。由于铑及其他因素的成本，他们有兴趣研究在极低负载下使用这些铑催化剂进行环丙烷化。具体而言，他们利用一系列新近可得的手性二铑催化剂研究环丙烷化动力学，以确定其在低催化剂负载下的相对性能。

使用 ReactIR 技术进行原位 FTIR 测量，通过跟踪叠氮峰在 2103 cm-1 处的消失速率，证明是研究这些反应的理想手段。研究人员测量了多种不同催化剂的环丙烷化动力学，但由于其中一种催化剂表现出最高的对映选择性，他们决定进一步研究其反应速率较慢的情况。他们发现，将催化剂负载从 0.0025 mol% 降低到 0.001 mol% 会导致对映选择性下降。为了在更低的催化剂负载下获得高对映选择性，他们在多种溶剂和反应条件下进行了一系列实验。他们发现，碳酸二甲酯在实现低负载和高对映选择性方面是更优的溶剂。研究人员将这一新信息应用于一种丙肝药物合成中重要中间体的制备，使催化剂负载降低了 200 倍，同时对映选择性还更高。

深入了解反应动力学、机理和路径。支持化学过程安全且优化的放大。ReactIR 和 ReactRaman 原位光谱可为批式和连续流合成提供化学反应的实时监测。 

• 为关键反应物种建立实时趋势曲线：反应物、中间体、产物和副产物
• 获取数据丰富的信息，用于传统动力学分析或反应进程动力学分析（RPKA）方法
• 监测那些难以、无法或不宜取样进行离线分析的反应（低温、高温/高压、黏稠、毒性试剂、高能反应、对空气/水分敏感、瞬态中间体）
• 研究反应或工艺的关键阶段，例如反应开始、诱导期、积累、转化和终点。检测反应停滞或异常。快速确定变量对反应的影响。
• 借助 ReactRaman 监测晶体形式和多晶型，借助 ReactIR 研究溶剂效应和过饱和度，从而加深对溶液结晶过程的理解。 

EasySampler 是一项自动化、无人值守的技术，可提供具有代表性且可重复的样品。该探针式技术带有一个微型取样腔，可在任意时刻取样，并在原位淬灭、稀释，以便获得可直接用于离线分析的样品。 

EasySampler 通过按需提供样品来支持对反应的理解。取样是在反应条件下进行的，因此真正具有代表性。样品一经采集并加盖时间戳，即可通过离线分析方法进行分析，随后将结果整合回数据流中。其另一项价值在于通过自动且无缝的数据采集提升数据质量。自动取样的准确性和精密度更高，因此与人工取样相比可提供更高质量的结果。 

深入了解化学反应动力学以及各反应步骤的机理，有助于加快工艺开发和优化。Reaction Lab 是一款建模工具，可提供关于工艺中各反应步骤动力学的深入认识。它通过同时对一系列变量的影响进行建模，帮助优化这些反应，从而揭示该反应的最佳操作条件。Reaction Lab 有助于理解反应机理，并使工艺能够基于这一洞见得到更有效的设计。动力学建模还能更深入地理解反应可能具有的稳健性。可以观察反应对特定参数和条件变化的响应，并生成响应曲面，以帮助洞察收率/杂质之间的权衡。

要从动力学建模中获得最大价值，重要的是使用分析方法得到的实验数据。Reaction Lab 可兼容离线和在线方法的数据。实验数据可用于计算准确的速率常数和活化能，以便用于模型中。对于非常快速的反应，或在某些时段组成变化很快的反应，所需的数据点会多于离线方法能够提供的数量。在这些情形下，使用 ReactIR 或 ReactRaman 进行实时、原位光谱分析最为理想；对于具有不稳定分析物的反应，或难以或有危险获取样品的反应，同样如此。在所有情况下，动力学所需的准确实验数据都依赖于对反应进行出色的温度控制，这可由自动化化学反应器提供。 

将原位 PAT 与 Reaction Lab 动力学建模相结合，可确保各个反应步骤都得到充分理解和全面优化，从而支持稳健、可放大的工艺开发。