有机催化

有机催化指使用特定的有机分子，通过催化活化来加速化学反应。与其他两种主要的催化剂（即：有机金属化合物和酶）不同，有机催化不需要使用金属和大而复杂的分子来实现催化活化。有机催化剂效率高并且选择性高，有利于可持续化学。事实上，有机催化支持绿色化学的许多主要原则，可实现危害性较小的合成、更高能源效率和原子经济性。

有机催化剂对于非对称合成很有用处，可形成所需的对映异构和/或非对映异构形式的化合物，在药物合成方面尤其重要。使用有机催化剂的反应通常通过四种不同的机理进行，取决于催化剂是用作路易斯酸、路易斯碱、布朗斯台德酸还是布朗斯台德碱。因此，有机催化的范围非常广泛，会影响到许多不同类别的反应。 

在手性合成中使用有机催化剂的优点有许多。有机催化剂往往是相对简单、稳定、便宜且容易获得的分子。可以对有机催化剂进行定制，使其有利于高效形成特定对映异构体。由于它们不含金属，因此通常毒性较小，并且产生较少需要处理的有害副产物。相比于有机金属催化剂等物质，有机催化所需的反应条件在温度/压力方面往往比较温和，并且对空气和水分的敏感度较小。因此，有机催化对于实现可持续化学具有很大希望。有机催化剂对于进行其他方法难以或无法完成的合成非常有用。尽管酶催化剂具有高活性、高效率和高选择性，但是它们的使用范围往往有限，并且容易形成其他不可接受的对映异构体。

就缺点而言，与酶催化相比，有机催化剂的效率或活性不高。这意味着催化剂负载量必须更高，反应速度往往较慢，并且存在与将产物与催化剂分离的后处理相关的问题。因此，工业应用中有机催化反应的工艺放大可能具有挑战性。此外，当化学需要活化惰性键时（例如在C-H官能化中），有机催化剂的效率比不上有机金属催化剂。需要注意的是，由于对绿色化学研究的深入，各方都在大力使用地球富含的金属（例如：铁）取代毒性更大或价格更高的过渡金属，这在一定程度上削弱了有机催化的优势。 

2000年，David MacMillan教授自创了“有机催化”这一术语，用于描述亚化学计量有机分子活化反应的方法。2005 年，Benjamin List教授建议可以根据机理对有机催化剂进行分类（例如：用作易斯酸或碱以及布朗斯台德酸或碱）。早期工作中，手性无金属催化剂开发集中在胺和酮化合物的使用上。然而，在过去20年中，有机催化剂的研究和开发有了实质性的进展。其中包括亚胺离子、哌啶、烯胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP）、2-氨基-2'-羟基-1、1'-联萘（NOBIN）、脯氨酸、咪唑烷酮、噻唑鎓盐、烯酸铵以及尿酸、硫脲酸、磷烯酸、碳烯酸、磷酸有机催化剂。有机催化剂已用于一些最常见的反应类别，包括 狄尔斯-阿尔德反应、Freidel-Crafts、曼尼希氨基烷基化、迈克尔加成反应、羟醛反应等。有上千种有机催化剂已被合成并用于多种反应类型。

由于有机催化具备固有优势，因此其应用呈指数增长。促使这种增长的一部分原因与深入了解这些催化过程的动力学、机理和途径有关。随着有机催化的工业应用越发受到重视，放大生产和优化反应条件相关的信息也更加需要。

测量并获取高质量的数据需要精准控制基本反应参数/变量，包括温度、压力、反应物加样速率和搅拌速率。为此，学术与工业实验室使用EasyMax与OptiMax自动化化学反应器。EasyMax的能力最近得到了增强，可以精确控制低至-78 °C的温度，从而总体上扩大了催化过程的设计空间。此外，EasyMax可以配备量热功能（EasyMax HFCal），用于测量反应热力学特性并用于反应安全考量。

卓越的反应器控制功能有助于提高对反应物质（包括试剂、反应物、催化剂、瞬态中间体和副产物杂质）的测量准确度。通过原位与实时跟踪这些反应组进行的数据丰富的实验可快速生成动力学参数，并且为包括催化循环在内的假设反应机理提供支持。如同化学文献中所示，原位、实时FTIR与拉曼光谱是经过充分证明，可以深入了解催化反应的方法。ReactIR与ReactRaman专门为化学反应分析而设计，配备一系列插入式探头与流通池，可处理催化反应研究通常需要的广泛温度与压力范围。当需要通过色谱法进行离线分析时，EasySampler全自动取样系统是一种用于在线采集、淬灭和稀释反应样品的自动化取样技术。这项技术允许在当前反应条件下采集样品，避免了在具有挑战性的温度、压力和/或空气敏感反应条件下进行化学品手动取样产生的相关问题。

EasyMax与OptiMax自动化合成反应器作为化学研发工作站，非常适合优化有机催化反应的研究、开发与优化。合成工作站可以非常精确地控制几乎所有反应过程参数，包括在高温或低温条件下进行的反应。

• 控制所有关键过程参数，包括试剂加样速率、温度、混合、压力等。
• 用于动力学与机械研究的成熟技术。
• 为DoE研究与数据丰富实验（例如：反应进程动力学分析）提供卓越支持。
• 非常适合于有机、有机金属与酶基催化反应的优化与工艺放大
• 将原位实时光谱法（包括ReactIR（FTIR）、ReactRaman（Raman）与EasySampler全自动取样系统）全部集于一身，用于在需要离线分析时自动进行原位反应器取样。
• iC软件可自动执行和控制所有实验与外围设备，并且可自动采集与记录全部数据

ReactIR与ReactRaman可使科研人员实时测量反应趋势与剖面图，提供关于动力学、机理、途径以及反应变化因素对于性能影响的具体信息。在反应过程中，这些分析仪利用分子光谱法跟踪反应物、试剂、中间体、催化剂、产物与副产物发生的变化。拉曼与FTIR光谱为互补方法，根据研究的化学性质，两者有着各自的优势。

• 浓度与时间的比较分析可提供动力学参数，帮助深入了解包括催化循环在内的反应机理
• 原位分析可以消除取样后进行离线分析的分析延迟与不可重现性
• 测量间歇或连续流动合成
• 插入式探头与流通池可用于催化反应的各种反应条件
• 在同行评审文献中得到充分证明，帮助在结构与动力学方面了解催化与非催化反应 

EasySampler全自动取样系统可在整个反应过程中对化学反应进行预编程或即时自动取样。EasySampler全自动取样系统可自动采集反应样品、并在反应条件下立即淬灭样品，随后将样品稀释至用户指定的浓度。 

• 在用户定义的时间点提供供离线HPLC分析的准确、可重现和具有代表性的样品，以研究反应动力学和生成杂质分布
• 对非均相混合物、空气和水分敏感反应，以及压力和/或危险条件下的反应进行取样
• 设置全天候运行的实验，以最大限度提高组织和个人的生产效率
• 消除手动取样的安全问题、枯燥性与潜在的不可重现性

Schnitzer, T. and Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), 7633–7640.

作者评论说，手性胺是亲电子试剂与酮或醛之间反应的理想催化剂，但是当催化剂浓度低时，多余的副产物会导致催化剂失活。为了研究胺催化剂的失活过程，他们使用了一种三肽，该三肽可在催化剂负载≤1 mol%时有效催化醛和硝基烯烃的共轭加成反应。在实验中，他们利用原位FTIR（ReactIR）跟踪反应速率随时间的变化，从而反应物浓度与催化剂负载变化的条件下形成γ-硝基醛产物。

当催化剂负载为1%或0.1%时，最高浓度的硝基烯烃原材料带来最高反应速率，但在这两种催化剂负载下，速率会随时间减慢。此外，他们观察到最低浓度的硝基烯烃实际上反应速率更高，并且在16小时后，通过与浓度较低的原材料反应形成了更多产物。他们指出，随着反应的进行，逐渐形成的化合物一定会让催化剂失活。

通过进一步研究，他们确定羟醛反应通过形成中间非循环化合物使催化剂失活，并且在底物浓度高和催化剂负载低时，失活最明显。此外，使用高度化学选择性的肽催化剂能够在催化剂负载低时实现出色的产率。他们评论说，对于使用胺催化剂实现的产量，化学选择性以及反应性和立体选择性非常重要。在考虑可持续化学所需的无溶剂反应时，这一点尤为重要

Zhang, Z. & List, B. (2013). Kinetics of the Chiral Disulfonimide‐Catalyzed Mukaiyama Aldol Reaction.Asian J. Org. Chem.,2, 957 – 960. DOI: 10.1002/ajoc.201300182.

作者评论说，Mukaiyama羟醛反应是开发手性分子的有效且经过验证的方法。在之前的工作中，作者开发了手性磺酰亚胺，它们是强布朗斯台德酸，并且当被硅烷化时，可成为出色的有机路易斯酸催化剂，可以以高对映选择性催化Mukaiyama羟醛反应。此外，他们还提到已经研究了大量由路易斯酸催化的转化，并希望更深入地了解这些有机催化剂的机理。在本文所述的研究中，他们根据ReactIR实验提供的数据，通过反应进程动力学分析（RPKA）对由手性二磺酰亚胺催化的Mukaiyama羟醛反应进行了动力学研究。

根据这些实验，他们确定由二磺酰亚胺4催化的Mukaiyama羟醛反应的速率方程可以描述为速率=k ^x [1]^{0.55 x} [2] ^x [4]，以及活化能为2.9 kcal mol^-1 ，这与观察结果一致，即：反应在低温下也能快速进行。另外，他们根据动力学假设存在一种催化循环，在该循环中，催化剂静止状态可能是甲硅烷基化催化剂（5）与催化剂结合醛（6）的组合。 

Zhang, Z., Bae, H.Y., Guin, J., Rabalakos, C.,van Gemmeren, M., Leutzsch, M., Klussmann, M. and List, B. (2016). Asymmetric counteranion-directed Lewis acid organocatalysis for the scalable cyanosilylation of aldehydes.Nat. Commun., 7, 12478. DOI: 10.1038/ncomms12478

作者报告称，使用三甲基甲硅烷基氰化物和手性二磺酰亚胺预催化剂开发了一种对醛进行氰基硅烷化的非对称路易斯酸有机催化方法。由于活性高，因此0.05%至0.005%的催化剂负载量对于生产所需氰醇产物非常有效。作者报告称，观察到可以由水可逆诱导的催化剂非活性期。为了进一步了解这一变化，使用了原位傅立叶变换红外线，这为深入了解预催化循环提供了帮助。

为了监测醛反应物的浓度，跟踪了1703 cm^-1羰基带与时间的关系。有趣的是，在一段时间内没有观察到反应，而之后转化进行地非常迅速。作者认为，出现休眠期的原因可能与反应混合物中的水有关，通过向反应混合物中加入适量水的实验方案证明，水通过对催化活性物质进行水解导致了活性降低。早期工作中，在二磺酰亚胺催化剂存在时，甲硅烷基乙烯酮缩醛与醛发生了反应，但没有观察到休眠期。他们认为这可能与甲硅烷基乙烯酮缩醛和预催化剂之间的高反应性有关，从而导致活性路易斯酸有机催化剂快速再生。为了在目前的工作中检验这一假设，他们使用催化量的甲硅烷基乙烯酮缩醛作为活化剂，结果发现休眠期没有出现。他们在进一步实验的基础上假设存在一个体现休眠期的预催化循环。 

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• Schnitzer, T. and Wennemers, H. (2020). Deactivation of Secondary Amine Catalysts via Aldol Reaction–Amine Catalysis under Solvent-Free Conditions, J. Org. Chem. 85(12), 7633–7640. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c00665
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