Lithiation se odnosi na proces kojim atom litija zamjenjuje atom vodika u organskoj molekuli. Rezultirajuća molekula opisana je kao organolitijev spoj. C-Li veza je visoko polarizirana, atom ugljika je bogat elektronima, pa su organolitijevi spojevi snažno bazični i nukleofilni. Kao rezultat toga, litacije i organolitijeve reakcije među najvažnijima su u organskoj sintezi i korisne su u sintezi složenih molekula (npr. izgradnja C-C veza).
Organolitijevi reagensi koriste se za izmjenu litij-halogena, ortometalizaciju i za proizvodnju drugih nukleofilnih organometalnih tvari, kao što su borovi reagensi. Organolitijevi reagensi sami nastaju na primjer, izmjenom halogena i metala, liticijom organskih halogenida ili deprotonacijom alkilnih ili arilnih molekula.
Što je litija?
Kakva je struktura organolitijevih reagensa?
Organolitijevi spojevi imaju niz reaktivnosti, ali svi su osjetljivi na vodu i kisik, a u nekim slučajevima, poput t-butil litija, su piroforni. Strukture organolitijevih reagensa prilično su varijabilne, a odnos strukture prema reaktivnosti i mehanizmu u reakcijama uvelike ovisi o specifičnom organolitijevom reagensu i varijablama kao što su otapalo i temperatura. Budući da pripadaju klasama spojeva koji se smatraju nedostatkom elektrona, orgnaolitijevi spojevi obično tvore agregate i polimere u otopini.
Kao primjer, litij diizopropilamid (LDA) je često korišteni reagens sa strukturom koja ovisi o otapalu i temperaturi. Visoko je polaran i tvori agregate koji su strukturno ovisni o vrsti rješenja. LDA je solvatirani dimer u tetrahidrofuranu, ali u nepolarnim otapalima tvori temperaturno ovisne oligomere (tj. trimere, tetramere, pentamere itd.). Kao drugi primjer, t-butillitij postoji kao tetramer sa strukturom nalik kubanu.
Zbog osjetljive prirode organolitijskih reagensa (osjetljivih na zrak, vlagu i/ili temperaturu), karakterizacija reakcija koje uključuju ovu vrstu reagensa teška je izvanmrežnim metodama analize. FTIR spektroskopija u stvarnom vremenu, in-situ pruža izravnu metodu za praćenje i praćenje mehanike reakcije (inicijacija, intermedijarna, krajnja točka i ukupna kinetika reakcije), uz održavanje zatvorenog okruženja reaktora i na temperaturi.
Koja je reaktivnost i primjena organolitijskih reagensa?
Organolitijevi reagensi (RLi) općenito su jake baze koje su sposobne deprotonirati većinu ugljikovodičnih spojeva. U ovoj ulozi su reaktivniji od litijevih amida ili Grignardovih reagensa. Kao rezultat svoje izvanredne bazičnosti, oni su među najvažnijim reagensima i široko se koriste u organskim i anorganskim sintezama. Organolitijevi reagensi lako deprotoniraju slabe kiseline kao što su aldehidi, ketoni, esteri, alkoholi, amini, aromatski i alifatski ugljikovodici. N-butillitij se obično koristi za pokretanje polimerizacije elastomera. Pri stvaranju veze s atomom ugljika, organolitijevi reagensi djeluju kao nukleofili. Na primjer, reakcija organolitijevih reagensa s elektrofilnim karbonilnim skupinama u aldehidima i ketonima rezultira stvaranjem C-C veza. Određeni organolitijevi kompleksi izvrsni su u usmjeravanju supstitucije za sintezu spojeva koji su regioselektivni, diastereoselektivni i enantioselektivni.
Na primjer, s obzirom na reaktivnost, kako se povećava supstitucija alifatskih ugljikovodika, kiselost se smanjuje i stoga je terc-butillitij daleko jača baza od metillitija. Za ove najčešće korištene organolitijeve reagense bazičnost je sljedeća: fenillitij < metillitij < n-butillitij < s-butillitij < t-butillitij. Na bazičnost alkillitijevih spojeva utječu druge prisutne molekule. Na primjer, dok n-butillitij nije dovoljno bazičan za deprotoniranje aromatskih spojeva, dodatak tetrametiletilendiamina (TMEDA) povećava njegovu bazičnost za stvaranje litiiranih arena.
Kako se pripremaju organolitijevi reagensi?
Metalni litij je snažno redukcijsko sredstvo i reagira s organskim halogenidima stvarajući jednostavne, ali široko korištene alkillitijeve spojeve kao što je n-butillitij.
U slučaju kada je reakcija litija prespora ili nije selektivna, primjenjuju se reakcije izmjene litij – metal. Te se transmetalacije odvijaju brzo i provode se na niskim temperaturama jer se često proizvode manje stabilni organolitijevi reagensi. Ove reakcije izmjene posebno su učinkovite u sintezi spojeva aril-litija.
Ako supstratni spoj ima kiseli vodik, litacija je učinkovito sredstvo za stvaranje organolitijskog reagensa. U osnovi, ovo je reakcija kiselinsko-baznog tipa. Širok raspon funkcionaliziranih organolitijevih reagensa može se sintetizirati litijacijom, koristeći n-BuLi ili alkil litij s većom bazičnošću, s-BuLi i t-BuLi.
Tehnologija litiacije i organolitijskih reakcija
Istraživači sa Sveučilišta Cornell* prvi su pokazali upotrebu ReactIR-a za litijaciju istražujući reakcije edolizacije estera posredovane LDA. Budući da se organolitijeve reakcije često izvode na niskim temperaturama i osjetljive su na zrak i vlagu, in-situ FTIR mjerenja putem ReactIR-a pokazala su se posebno vrijednima za proučavanje ove važne klase reakcija. Tijekom posljednja dva desetljeća pojavili su se brojni članci koji bilježe korištenje ove tehnologije za istraživanje litija i drugih organolitijskih reakcija.
Niskotemperaturni kemijski reaktori omogućuju izvođenje reakcija na temperaturama do -90°C. EasyMax LT omogućuje automatiziranu kontrolu reakcijskih varijabli bez nadzora za kemiju organolitija na niskim temperaturama. Kombinacija ReactIR i EasyMax LT pruža iznimno vrijednu kemijsku radnu stanicu za istraživanje organolitija i drugih reakcija ispod temperature okoline.
*Sun, X., Kenkre, S., Remenar, J., Gilchrist, J., & Collum, D. (1997). Mehanizam deprotonacije estera posredovane litij-diizopropilamidom: Uloga otopljenih monomera. J. Am. Chem. Soc., 119, 4765-4766.
Pogledajte eDemo uživo sa svog posla ili kućnog ureda prema svom rasporedu.
Niskotemperaturna radna stanica za inovacije organolitijeve kemije
Visoko reaktivni organolitijev reaktant stvara priliku sintetičkim kemičarima da dizajniraju složene molekule. Međutim, ishod ovih organometalnih reakcija podložan je reakcijskim parametrima koji utječu na puteve, utječući na prinos i selektivnost. Stoga je potrebna precizna kontrola parametara reakcije kako bi se sintetičke reakcije usmjerile na željene putove.
S preciznom kontrolom temperature i parametara, radna stanica EasyMax LT omogućuje potpuno automatizirane reakcije bez nadzora.
ReactIR za litiju
ReactIR 702L je prvi sustav koji uistinu spaja snagu FTIR-a na licu mjesta u stvarnom vremenu s ekvivalentnom operativnom pogodnošću. ReactIR je spreman za svakog kemičara i za svaki eksperiment.
ReactIR je spreman za rad preko noći!
ReactIR 702L koristi tehnologiju hlađenja u čvrstom stanju kako bi pružio najbolje performanse u klasi - bez potrebe za tekućim dušikom. Uklanjanjem opasnih postavki i ponavljajućih Dewarovih dopuna, znanstvenici mogu lako pratiti kemiju tijekom duljeg razdoblja.
ReactIR je spreman za grabež!
Male jedinice koje se mogu slagati štede dragocjeni prostor u digestoru nude fleksibilnost za implementaciju ReactIR-a na različitim lokacijama u laboratoriju. "Uvijek uključen" detektor smanjuje vrijeme postavljanja i omogućuje znanstvenicima da u trenu počnu s povjerenjem prikupljati podatke.
ReactIR je spreman za vašu kemiju!
Tehnologije uzorkovanja temeljene na sondi i protoku omogućuju znanstvenicima proučavanje kemije tekuće i plinske faze u šaržnim ili kontinuiranim postavkama. Građevinski materijali koji odgovaraju svrsi čine prikupljanje podataka jednostavnim u kiselim i korozivnim okruženjima u širokom rasponu temperatura i tlakova.
Istaknuti članak: ReactIR prati interkonverziju ravnotežnih regioizomera u reakciji litiacije
Dunn, AL, Leitch, DC, Journet, M., Martin, M., Tabet, EA, Curtis, NR, Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O'Hare, B., Wade, C., Toczko, MA, & Liu, P. (2018). Selektivna jodinacija kontinuiranog protoka vođena izravnim spektroskopskim promatranjem ravnotežnih aril litijevih regioizomera. Organometalci, 38(1), 129–137.
Istraživači su razvili selektivni postupak litijacije/jodiranja za razvoj intermedijarnog spoja. Zbog potrebe za pažljivom kontrolom reakcijskih varijabli, za metalizaciju C-H korištena je kemija kontinuiranog protoka . Otkrili su da, iako je fenil litij dao zadovoljavajuće prinose 3-jodo proizvoda u eksperimentima probira, nakon povećanja rezultirao je neželjeni nusproizvod i smanjeni prinos proizvoda. Iz tog su razloga koristili LDA kao sredstvo za litiranje, što je dovelo do stvaranja dvije regioizomerne vrste ArLi. Mogućnost praćenja međusobne konverzije ova dva izomera putem ReactIR-a omogućila je identifikaciju optimalnog skupa reakcijskih varijabli kako bi se osiguralo formiranje termodinamički preferiranih 3-Li vrsta. Ti su uvidi omogućili razvoj vrlo selektivnog i učinkovitog procesa većih razmjera.
Istaknuti članak: ReactIR prati enolizaciju litija i kvantificira relativnu količinu stereoizomera
Rao, KS, St-Jean, F. i Kumar, A. (2019). Kvantifikacija erolizacije ketona i formiranja stereoizomera vinil sulfonata pomoću inline IR spektroskopije i modeliranja. Istraživanje i razvoj organskih procesa, 23(5), 945–951.
Istraživači izvještavaju o korištenju ReactIR-a za istraživanje sinteze tetrasupstituiranog acikličkog olefina putem enolizacije i tozilacije ketona. Jedna od varijabli koja je utjecala na količinu manjeg, nepoželjnog izomera koji je nastao bila je baza koja se koristila u procesu enolizacije. Istraživane baze uključivale su litijev terc-butoksid, a karakteriziran je odnos brzine stvaranja enolatnog intermedijera i tosilatnog produkta.
Za kvantifikaciju potrošnje ketona tijekom enolizacije korišteno je univarijatno modeliranje temeljeno na praćenju gubitka ketonskog karbonilnog pika. Putem PLS modeliranja ReactIR podataka i izvanmrežnih HPLC mjerenja, sporedni stereoizomer u mješavini tetrasubstituiranih stereoizomera vinil sulfonata mogao bi se kvantificirati. Ova metoda bila je osnova za analizu daljnjih reakcija kako bi se odredila količina ovog izomera u funkciji različitih reakcijskih uvjeta.
Aplikacije
Publikacije
Liticija i organolitijeve reakcije u nedavnim industrijskim publikacijama
- Aiken, S.G., Bateman, J.M., Liao, H-H. Fawcett, A. i sur. (2022). Iterativna sinteza 1,3-poliboronskih estera s visokom stereokontrolom: primjena na bahamaolid A i polifunkcionalizirane ugljikovodike https://doi.org/10.26434/chemrxiv-2022-g2h9s
- Bennett, S.H., Fawcett, A., Denton, E.H., Biberger, T. et al. (2020). Difunkcionalizacija C−C s-veza omogućena reakcijom biciklo[1.1.0]butil boronatnih kompleksa s elektrofilima: razvoj reakcije, opseg i stereokemijsko podrijetlo. J. Am. Chem. Soc. 142, 39, 16766–16775. https://doi.org/10.1021/jacs.0c07357
- Carter, N., Li, X., Reavey, L., Meijer, A. J. H. M. i Coldham, I. (2018). Sinteza i kinetička razlučivost supstituiranih tetrahidrokinolina liticijom, a zatim elektrofilnim gašenjem. Kemijska znanost, 9(5), 1352–1357. https://doi.org/10.1039/c7sc04435f
- Dunn, AL, Leitch, DC, Journet, M., Martin, M., Tabet, EA, Curtis, NR, Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O'Hare, B., Wade, C., Toczko, MA, & Liu, P. (2018). Selektivna jodiranje kontinuiranog protoka vođeno izravnim spektroskopskim promatranjem ravnotežnih aril litijevih regioizomera. Organometalci, 38(1), 129–137. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538
- Leonard, D. J., Ward, J. W. i Clayden, J. (2018). Asimetrična α-arilacija aminokiselina. Priroda, 562(7725), 105–109. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0553-9
- Margeson, MJ, Seeberger, F., Kelly, JA, Leitl, J. i dr. (2021). Svrsishodna hidrofunkcionalizacija karbonila i imina pokrenuta fosfacikloheksadienil anionima. ChemCatChem, 13, 3761–3764 doi.org/10.1002/cctc.202100651
- Polterauer, D., Williams, JD, Hone, CA i Kappe, PO (2021). Teleskopska litacija, C-arilacija i metoksilacija u protočno-šaržnom hibridu prema sintezi kanagliflozina.Tetrahedron Letters, 82, 153351. https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2021.153351
- Power, M., Alcock, E. i McGlacken, G. P. (2020). Organolitijeve baze u kemiji protoka: pregled, org. 2020., 24., 10., 1814.–1838. DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00090
- Rao, KS, St-Jean, F. i Kumar, A. (2019). Kvantifikacija erolizacije ketona i stvaranja stereoizomera vinil sulfonata pomoću inline IR spektroskopije i modeliranja. Istraživanje i razvoj organskih procesa, 23(5), 945–951. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00042
- Sagmeister, P., Williams, JD, Hone, CA i Kappe, PO (2019). Laboratorij budućnosti: modularna protočna platforma s više integriranih PAT alata za reakcije u više koraka. Reakcijska kemija i inženjerstvo, 4(9), 1571–1578. https://doi.org/10.1039/c9re00087a
- Saunthwal, R.K., Mortimer, J., Orr-Ewing, AJ i Clayden, J. (2022). Enantioselektivno jednougljično širenje aromatskih prstenova istodobnim stvaranjem i kromoselektivnim zračenjem prolaznog obojenog enolatnog Chem. Sci., 2022, 13, 2079 DOI: 10.1039
- Sharma, HA, Essman, JZ i Jacobsen, E.N. (2021). Enantioselektivna katalitička 1,2-boratna preuređenja. ZNANOST, 374, 6568, 752-757. DOI: 10.1126/science.abm0386
- Sheikh, N.S., Leonori, D., Barker, G. et al. (2012). Eksperimentalna i in situ IR spektroskopska studija litijacije−supstitucije N-Boc-2-fenilpirolidina i -piperidina: kontrola stvaranja kvartarnih stereocentara. J. Am. Chem. Soc., 134, 5300−5308. dx.doi.org/10.1021/ja211398b
- Smith, JP, Obligacion, J.V., Dance, ZEX, Lamont, JP i dr. (2021). Istraživanje sinteze litij-acetilfosfata primjenom procesne analitičke tehnologije. Org. Proces Res. Dev., 25, 6, 1402–1413 https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00091
- Razgovor, RA, El-Tunsi, A., Robertson, C. C. i Coldham, I. (2019). Regioselektivna litija i elektrofilno gašenje N-Boc-3-feniltetrahidroizokinolina. Evropski časopis za organsku kemiju, 2019(31–32), 5294–5301. https://doi.org/10.1002/ejoc.201900238
Povezani proizvodi
Reaktori za kemijsku sintezu
Povećajte produktivnost u svom LAB-u s reaktorima za kemijsku sintezu koji imaju ugrađene alate za automatizaciju.
FTIR i Ramanovi spektrometri
In-situ FTIR i Ramanovi spektrometri omogućuju praćenje u stvarnom vremenu kako bi se pružile kritične informacije za optimizaciju kemijskih spojeva.
Paket za povećanje
Vodeći svjetski softver za razvoj procesa i povećanje za znanstvenike i inženjere.