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Scale-up und Scale-down in der Biopharmaindustrie mithilfe der Prozessanalytik (PAT)
Wie Sie Echtzeit-Analysen nutzen, um Ihre Bioproduktion im Industriemaßstab zu entlasten
Home Wissenssammlung Skalierung nach oben und nach unten in der Biopharma mit Process Analytical Technology (PAT)
Die Optimierung von Scale-up und Scale-down in der Biopharmabranche ist entscheidend für den erfolgreichen Übergang von Laborversuchen zur kommerziellen Produktion im industriellen Maßstab.
Die Skalierung eines Bioprozesses vom Laborreaktor auf die Produktionsanlage verläuft selten linear. Während die Expression eines monoklonalen Antikörpers (mAb) in einem 15-Liter-Glasbioreaktor gut gelingen mag, bringt der Übergang zu industriellen Volumina physikalische Belastungen mit sich (Mischverzögerungen, kLa-Schwankungen und Temperaturgradienten), die jahrelange Entwicklungsarbeit zunichte machen können. Die Skalierung auf Arbeitsvolumina von bis zu 20.000 l ist mehr als nur eine Hardware-Aufrüstung; sie ist eine datentechnische Herausforderung.
Process Analytical Technology (PAT) bietet den einheitlichen Rahmen, um diese zu bewältigen, indem Skalierungsparameter und Downscale-Modelle synchron gehalten werden, um die Prozesskontrolle in jeder Phase aufrechtzuerhalten – und einen zuverlässigen Übergang von der Entwicklung zur Produktion beim ersten Versuch sicherzustellen.
Warum ist das Scale-up von Bioprozessen der ultimative Test?
Scale-up ist entscheidend, weil damit ein biologisch erprobter, optimierter Kleinprozess in einen zuverlässigen, effizienten industriellen Prozess überführt wird, der in der Lage ist, Kulturvolumina von mehreren tausend Litern zu verarbeiten.
Scale-up spielt aus mehreren Gründen eine Schlüsselrolle
Nur die Biomanufacturing-Produktion im industriellen Maßstab kann Biotherapeutika (wie monoklonale Antikörper) in den Mengen herstellen, die notwendig sind, um sie wirtschaftlich tragfähig und für Patientinnen und Patienten weltweit zugänglich zu machen.
Sie verwandelt vielversprechende Laborentdeckungen in einen konsistenten, wiederholbaren Herstellungsprozess, der für die behördliche Zulassung erforderlich ist.
Sie adressiert direkt die einzigartigen ingenieurtechnischen Herausforderungen, die erst bei großen Volumina auftreten, wie Heterogenität, durch kLa gemessene Einschränkungen der Sauerstoffübertragung und Abweichungen bei kritischen Prozessparametern.
Die Skalierung ist der entscheidende Test dafür, ob Ihre Zelllinie, Ihr Kulturmedium und Ihre Prozessbedingungen unter industriellen Bedingungen erfolgreich funktionieren. Sie ist der entscheidende Schritt, um Therapien in großem Maßstab für Patienten bereitzustellen.
Ehsan Mahdinia, Industry Manager for Pharma and Biotechnology
Scale-Up vs. Seed Train: Klärung der Grenzen in der Bioproduktion
Obwohl beide für die biopharmazeutische Herstellung von zentraler Bedeutung sind, ist es wichtig, Seed Train und Scale-up klar voneinander zu unterscheiden:
Aspekt
Seed Train
Scale-Up
Primäres Ziel
Routineerweiterung der Zellbiomasse
Einmaliger, rigoroser Prozess, um den industriellen Produktionsmaßstab zu erreichen
Komplexität
Niedrig bis moderat: folgt etablierten Protokollen
Hoch: umfasst erhebliche Unbekannte und komplexe technische Übertragungen
Überwachung
Minimal: basiert auf etablierten Protokollen
Intensiver Einsatz von PAT für detaillierte Charakterisierung und Kontrolle
Risikoprofil
Niedrig: wird routinemäßig tausende Male wiederholt
Hoch: Ein Ausfall ist kostspielig und hat tiefgreifende Auswirkungen auf die Produktpipeline
Der Seed-Train nutzt etablierte Protokolle zur routinemäßigen Vermehrung von Zellkulturchargen. Im Gegensatz dazu erfordert die Skalierung strenge Versuche und Charakterisierungen, um sicherzustellen, dass die Prozessparameter zuverlässig übertragen werden können, und um katastrophale Ausfälle im Produktionsmaßstab zu verhindern.
Vom Mikromaßstab bis zu über 20.000 Litern: Die Etappen der Bioprozessentwicklung
Der Prozess der Skalierung umfasst verschiedene Phasen, von denen jede einen eigenen wissenschaftlichen und betrieblichen Zweck erfüllt:
Optimierung von Wachstumsparametern, frühe Proof-of-Concept- (POC-) Studien
Pilotmaßstab
15 L – 500 L
Überprüfung der Skalierbarkeit, Prozessverfeinerung, Herstellung klinischen Materials
Produktionsmaßstab
> 1000 L
Kommerzielle Bioproduktion im Vollmaßstab mit optimierter Steuerung
Pilotmaßstab: Die Brücke zur Überprüfung der Skalierbarkeit
Bioreaktoren im Pilotmaßstab dienen als experimentelles Testfeld. Sie arbeiten mit einem Volumen, das groß genug ist, um industrielle Bedingungen realistisch nachzubilden. So können Sie Skalierungsparameter wie Durchmischung, Sauerstoffübertragung und Nährstoffzufuhr testen, ohne die enormen finanziellen und betrieblichen Risiken einzugehen, die mit einem vollständigen Produktionslauf verbunden sind.
Sehen Sie sich das On-Demand-Webinar an, in dem wir die entscheidende Rolle von PAT beim Scale-up und Scale-down in biopharmazeutischen Prozessen beleuchten.
Im Maßstab der Pilotanlage wird die entscheidende Frage der Skalierbarkeit beantwortet. Sie erfassen die Daten, passen die Parameter an und übergeben dann den Entwurf an die MSAT-Teams (Manufacturing Sciences and Technology), die über das Schicksal der Produktion entscheiden.
Ehsan Mahdinia, Industry Manager for Pharma and Biotechnology
Lösung von Mischinhomogenität und Stofftransportgrenzen beim Scale-up
Die größte technische Hürde in großskaligen Bioreaktoren besteht darin, eine konstante, homogene Umgebung aufrechtzuerhalten. Mit zunehmendem Volumen wird das Mischen aufgrund folgender Faktoren schwierig:
Verlängerte Mischzeiten führen zu heterogenen Totzonen
Viskositätsänderungen, die die gesamte Fluiddynamik und die Schubspannung beeinflussen
Sauerstoffübertragungsgrenzen , die den kritischen aeroben Zellstoffwechsel beeinträchtigen
Gute Durchmischung gewährleistet die gleichmäßige Verteilung von Nährstoffen, Gasen (insbesondere Sauerstoff), Temperatur, und pH. Schlechte Durchmischung führt zu Bereichen, in denen Zellen unter Sauerstoff- oder Nährstoffmangel leiden, was zu Batch-Inkonsistenzen und katastrophalen Ergebnissen in der Bioproduktion führt.
Optimierung von kLa und Sauerstofftransfer-Effizienz in CHO-Zellkulturen
Für aerobe Bioprozesse (wie solche, die CHO-Zellen zur Herstellung von mAbs nutzen) ist Sauerstoff der limitierende Nährstoff. Fällt die Sauerstoffversorgung aus, stellen die Zellen die Produktion ein oder sterben ab.
Der Volumetric Oxygen Transfer Coefficient ist die maßgebliche Kennzahl zur Messung der Effizienz des Sauerstoffübergangs von der Gasphase in die Flüssigphase.
Eine genaue kLaMessung ist komplex, empirisch und muss auf jeder Skala durchgeführt und charakterisiert werden, um Vorhersagbarkeit sicherzustellen.
Innovationen wie Sauerstoffsensoren für gelösten Sauerstoff (DO)mit Anti-Blasen- und Rauschunterdrückungseigenschaften verbessern die Genauigkeit erheblich – eine unverzichtbare Voraussetzung für große Becken.
OhneSauerstoff droht den Zellen ein Energieengpass. Die Zellen sterben ab oder stellen ihre Produktion ein. Dieser Parameter ist für die Scale-up-Strategie in der Biopharmazie von größerer Bedeutung als die Durchmischzeit oder die Scherspannung.
Ehsan Mahdinia, Industry Manager for Pharma and Biotechnology
Zuordnung von CPPs zu CQAs: Implementierung von PAT für die Prozesssteuerung
Eine wirksame Skalierung erfordert die Echtzeitüberwachung und -steuerung aller Critical Process Parameters (CPPs), die Critical Quality Attributes (CQAs) bestimmen.
PAT stellt die dafür erforderlichen Werkzeuge bereit:
Wichtiger Parameter
Bedeutung
Herausforderungen im großen Maßstab
PAT-Lösung
pH
Entscheidend für Zellvitalität und Produktintegrität
Tote Zonen können zu lokalen pH-Abweichungen und anschließendem Zelltod führen
In-line-pH-Sensoren mit hoher Genauigkeit und mehrere Probenahmepunkte
ORP
Hohe Werte können oxidativen Stress bei Zellen verursachen. Niedrige Werte führen zu Produktabbau
Beeinflusst die Qualität des Endprodukts
Echtzeit-In-line-Überwachung von ORP zur proaktiven Steuerung
CO2 Konzentration
Beeinflusst den Zellstoffwechsel und die Wirksamkeit des Produkts
Anreicherung in großen, tiefen Fermentern aufgrund des hydrostatischen Drucks
In-line-CO2 Sensoren und essenzielle Off-Gas-Analysen
Der Wert einer einheitlichen, skalierungsübergreifenden PAT
Die einheitliche Integration von PAT-Tools von Mikromaßstab bis zur Produktion schafft einen zusammenhängenden digitalen Rahmen, der die Prozessleistung deutlich verbessert:
Datenvergleichbarkeit
Ermöglicht schnellere Ursachenanalysen und Fehlerbehebung, wenn Abweichungen auftreten.
Nahtloser Technologietransfer
Verringert das Auftreten von Ausfällen in der Seed-Train-Phase und Lücken während des Technologietransfers.
Compliance
Bietet einheitliche digitale Audit-Trails für eine robuste regulatorische Einreichung.
Die Industrie setzt zudem zunehmend Einweg-Sensoren ein, um die Reinigungsvalidierung zu vereinfachen, das Risiko von Kreuzkontaminationen zu verringern und präzise Scale-down-Studien zu erleichtern.
Mankann nicht steuern, was man nicht modellieren kann, und man kann nicht modellieren, was man nicht überwachen kann. PAT ist während des gesamten Scale-up-Prozesses unser Auge und unser Ohr.
Ehsan Mahdinia, Industry Manager for Pharma and Biotechnology
Scale-down: Nachbildung kommerzieller Bedingungen zur Fehlersuche
Scale-down umfasst die Nachbildung von Produktionsbedingungen im Großmaßstab in kleineren, besser handhabbaren Systemen wie Tischfermentern. Dieser Ansatz ist entscheidend für Prozessentwicklung, Optimierung, Fehlersuche und die Sicherstellung der Konsistenz über verschiedene Skalen hinweg vor und nach der Überführung in die Großproduktion.
Ein wesentlicher Aspekt eines wirksamen Scale-downs ist der Einsatz konsistenter Sensorik über alle Skalen hinweg – von Forschung und Entwicklung über Pilotanlagen bis hin zur vollumfänglichen Produktion. Die Verwendung derselben pH- und Sauerstoffsensoren für gelösten Sauerstoff (DO) mit Intelligent Sensor Management (ISM)-Technologie bietet zahlreiche Vorteile. ISM-Sensoren liefern erweiterte Diagnosen, Plug-and-Measure-Funktionen und die Einhaltung strenger regulatorischer Standards. Diese Einheitlichkeit vereinfacht Kalibrierungsverfahren, strafft Lieferketten und gewährleistet hohe Datenqualität und Zuverlässigkeit.
Eine genaue Kalibrierung ist die Grundlage für effektive Scale-down-Prozesse. Sensoren werden vor dem Einsatz einer präzisen Zweipunktkalibrierung unterzogen (beispielsweise Nullgas und kompensierter Luftpunkt bei DO-Sensoren), um eine zuverlässige Basislinie zu schaffen. Nach der Sterilisation können bei Sensoren aufgrund von Faktoren wie Überdruck und dem Gegendruck des Sterilfilters leichte Abweichungen (Offset) auftreten. Um die Kalibrierungsgenauigkeit und die Sensorpräzision aufrechtzuerhalten, passen Prozessskalierungsmethoden die Sensorwerte an die gewünschten Werte an, anstatt eine Neukalibrierung durchzuführen. So werden Offsets kompensiert, ohne die Leistung zu beeinträchtigen.
Die Beibehaltung ähnlicher Prozessparameter und Sensortechnologie über alle Skalierungsstufen hinweg gewährleistet einen reibungslosen Technologietransfer, reduziert Schwankungen und erhöht die Prozessrobustheit.
ISM-gestützte prädiktive Diagnostik unterstützt dies zusätzlich, indem sie rechtzeitige Wartung und Kalibrierung erleichtert, Ausfallzeiten reduziert und Unterbrechungen während kritischer Produktionschargen verhindert.
Die Integration präziser, digitaler und zuverlässiger Prozessanalysetechnologie (PAT) in Scale-down-Strategien ermöglicht die Echtzeitüberwachung und -steuerung kritischer Qualitätsmerkmale und Prozessparameter. Dieser datengestützte Ansatz verbessert die Prozesssteuerung, die Produktqualität und die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften und senkt gleichzeitig die Betriebskosten und Risiken, indem er eine reibungslosere Ursachenanalyse ermöglicht.
Wichtige Erkenntnisse für erfolgreiches Scale-up und Scale-down in der Bioproduktion
Ganzheitliche Steuerung ist unerlässlich
Erkennen Sie, dass sowohl Scale-up als auch Scale-down mehrstufige Prozesse sind, die ein umfassendes und gleichzeitiges Management biologischer, chemischer und technischer Variablen erfordern, um Prozessrobustheit und Produktqualität sicherzustellen.
kLa bleibt eine Priorität
Die Messung und Steuerung des Sauerstofftransfers sind entscheidend, insbesondere beim Scale-up, um optimales Zellwachstum und hohe Produktivität aufrechtzuerhalten.
Einheitliche PAT-Lösungen
Implementieren Sie eine konsistente und synchronisierte Process Analytical Technology (PAT) über alle Maßstäbe hinweg – von F&E über Pilot- bis zur Produktionsebene –, um einen reibungslosen Technologietransfer, zuverlässiges Monitoring und effiziente Fehlerbehebung zu ermöglichen.
Kalibrierungskonsistenz sicherstellen
Wenden Sie präzise und standardisierte Methoden zur Kalibrierung und Prozessskalierung an, um die Sensorgenauigkeit und Datenintegrität über alle Maßstäbe hinweg zu erhalten und so verlässliche Entscheidungen sowie die Einhaltung regulatorischer Anforderungen zu unterstützen.
Digitale und regulatorische Anforderungen umsetzen
Nutzen Sie digitale PAT-Tools, die Datenintegrität, Fernüberwachung und die Einhaltung regulatorischer Standards bieten, um Effizienz und Qualität im gesamten Biomanufacturing-Lebenszyklus zu verbessern.
Eine erfolgreiche biopharmazeutische Herstellung hängt von der nahtlosen Integration von Scale-up- und Scale-down-Modellen ab, die durch robuste PAT unterstützt werden. Eine konsistente Instrumentierung und ein durchgängiger Echtzeit-Datenfluss über alle Maßstäbe hinweg gewährleisten einen "right-first-time"-Übergang vom Labor in die Produktion. Durch die Risikominimierung der Produktion und die Beschleunigung der Prozessentwicklung bieten diese Strategien einen direkten Weg zu einer wirtschaftlichen und regelkonformen Herstellung lebensrettender Biologika.
Dr. Ehsan Mahdinia ist eine anerkannte Koryphäe im biopharmazeutischen Bereich, der fundiertes technisches Fachwissen mit einer Vision für die Zukunft der Prozessanalytik verbindet. Ob er nun Lehrpläne für die fortgeschrittene biotechnologische Fertigung gestaltet oder globale Geschäftsbereiche bei METTLER TOLEDO leitet – sein Fokus liegt stets auf der Optimierung der Schnittstelle zwischen Biologie und Ingenieurwesen. Dank seines einzigartigen Hintergrunds versteht er sowohl die Sprache der Forscher als auch die der Industrievertreter und gewährleistet so Spitzenleistungen in jeder Phase des Produktlebenszyklus.
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