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Elaborado por Sonja Kamptmann da Novartis Pharma AG, este artigo descreve como as pesquisas na Novartis conheceram melhor a mecânica dos fatores que influenciam subprodutos na hidrogenação e em reações sob pressão.
A hidrogenação influenciou diversos fatores, incluindo o tipo de catalisador, seu carregamento, solvente, pureza dos substratos, temperatura e pressão. Os pesquisadores da Novartis aplicaram técnicas que permitem que os cientistas executem experimentos ricos em dados para investigar a causa-raiz de um subproduto crítico, que levou a uma impureza genotóxica na substância final do fármaco. Saber o ponto exato no momento em que a formação de subprodutos na hidrogenação se inicia é fundamental para parar a reação e isolar o maior rendimento do produto com a menor concentração de subproduto.
Embora a integração de ferramentas de PAT possa fornecer uma análise abrangente e contínua da reação em tempo real, as informações essenciais referentes aos perfis de baixo nível de impurezas ficam limitadas com essas técnicas. As técnicas off-line que incluem HPLC, UPLC e GC são consideradas padrões para análises de impurezas, mas a amostragem de hidrogenações sob pressão é um desafio devido aos protocolos trabalhosos da amostragem manual. A amostragem manual de hidrogenações é desgastante e está propensa a erros, uma vez que inclui a liberação da pressão, a purga do reator com o gás de proteção, a abertura do reator, a retirada da amostra, o fechamento do reator, a realização de um teste de vazamento, a realização de mais uma purga com o reator com gás de proteção, e pressurização do reator com H2.
Ao captar fluxos de dados analíticos em intervalos regulares, os cientistas da Novartis conseguiram estabelecer um caminho para entender o mecanismo e as condições que levaram à formação crítica de subprodutos na hidrogenação. Ao adicionar medições quantitativas de HPLC durante toda a reação da hidrogenação quando, anteriormente, a amostragem era impossível, os pressupostos foram corrigidos rapidamente e foi elaborado um modelo mecanicista realista. Com base nisso, foram tomadas decisões melhores, as quais melhoraram a produtividade e reduziram os prazos, a fim de alcançar o próximo marco no desenvolvimento de processo de um Princípio Ativo Farmacêutico (API) de alta qualidade para um fármaco.
Nesse exemplo, a amostragem reprodutível para permitir a determinação quantitativa dos rendimentos, da cinética de reação e dos perfis de impurezas exigia que fossem mantidas as seguintes condições:
- Pressão de até 5 bar
- Temperaturas elevadas até 80 °C
- Amostragem altamente reproduzível e sem falhas durante 24 horas
- Amostragem a partir de uma pasta espessa
Seriam necessários mais experimentos para esclarecer os meios da síntese, mas o critério de parada estava definido. O critério de parada pode ser usado com êxito em uma escala de produção para parar a hidrogenação no ponto certo e no momento em que a reação terminou, mas apenas quantidades pequenas e aceitáveis de subprodutos se formaram – garantindo alta pureza e qualidade.
