Les 12 principes de la chimie verte de l 'ACS [1] dépendent largement de l'acquisition d'une connaissance et d'une compréhension complètes des molécules, des réactions et des processus chimiques et de fabrication qui sous-tendent les produits durables, de haute qualité et rentables. La technologie analytique des processus (PAT) de METTLER TOLEDO offre un contrôle précis des variables de réaction, des informations analytiques en temps réel et une modélisation avancée des données pour soutenir ces objectifs de durabilité grâce à une compréhension approfondie de la cinétique des réactions, de la thermodynamique et de la façon dont les variables des processus affectent directement le rendement et les déchets des sous-produits.
Les exemples suivants, tirés de la littérature récente, montrent comment les scientifiques et les ingénieurs appliquent le PAT et les technologies connexes pour favoriser les pratiques de chimie verte en vue d'atteindre les objectifs de développement durable et de créer un environnement plus sain et plus sûr.
Qin, Y., Mattern, K. A., Zhang, V., Abe, K., Kim, J., Zheng, M., Gangam, R., Kalinin, A., Kolev, J. N., Axnanda, S., Dance, Z. E. X., Ayesa, U., Ji, Y., Grosser, S. T., Appiah-Amponsah, E., & McMullen, J. P. (2024). Évolution d'un processus de fabrication vert et durable pour le Belzutifan : Part 4─Applications de la technologie de procédé analytique dans l'hydroxylation biocatalytique hétérogène. Organic Process Research & Development, 28(2), 432-440. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00419
Les réactions biocatalytiques progressent grâce à l'utilisation de la PAT
Les scientifiques de Merck développent et utilisent des synthèses biocatalytiques pour la production d'intermédiaires clés dans les processus pharmaceutiques. La biocatalyse présente de nombreux avantages par rapport à la synthèse chimique classique : moins d'étapes de réaction, des conditions catalytiques plus douces, un meilleur rapport coût-efficacité et l'utilisation de milieux de réaction aqueux, le tout se traduisant par une amélioration globale de la durabilité du processus. Bien que l'application de la biocatalyse soit prometteuse, de nombreux défis de développement doivent être relevés en ce qui concerne le coût, la robustesse et l'extensibilité.
Dans les travaux décrits dans cet article, les scientifiques de Merck s'attaquent à ces questions pour établir une nouvelle voie d'accès au médicament Belzutifan, qui est utilisé dans le traitement du cancer du rein. Ils appliquent la biocatalyse au développement d'une réaction d'hydroxylation en une seule étape, qui remplace les cinq étapes chimiques requises dans la voie d'origine [2]. Pour former la molécule d'hydroxyindanone souhaitée, l'indanaone a été traitée avec l'acide L-pipécolique 4 hydroxylase. Pour ce faire, il a fallu surmonter des problèmes spécifiques. Par exemple, la réaction biocatalytique étant réalisée en milieu aqueux, les réactifs et les produits avaient une solubilité variable et limitée et formaient des boues. Outre les aspects d'ingénierie physique liés à la manipulation des boues, la cinétique de la réaction et la capacité d'obtenir des échantillons représentatifs pour l'analyse sont considérablement affectées.
Une suite de PAT a été utilisée pour développer les connaissances nécessaires à l'exécution réussie de cette étape biocatalytique, y compris le FTIR in situ (ReactIR), l'imagerie in situ(EasyViewer), et l'échantillonnage in situ(EasySampler) pour les mesures HPLC hors ligne. Les réactions biocatalytiques ont été réalisées dans un réacteur de laboratoire automatisé(EasyMax) afin d'assurer un contrôle précis des variables de réaction. Les balances analytiques denses et multiphases requises pour les fabricants de balances ont présenté des défis analytiques importants. L'échantillonnage hors ligne était difficile en raison de l'inhomogénéité de l'échantillon, et l'échantillonnage in situ était difficile en raison du colmatage. En outre, comme le produit hydroxyindanone précipite à partir de la solution, la mesure directe par FTIR in situ est devenue problématique. Pour résoudre ce dernier problème, les scientifiques ont mis au point une méthode permettant à l'IRTF in situ de mesurer le sous-produit soluble du succinate, de le relier quantitativement à la formation du produit hydroxyindanone et de suivre ainsi avec précision l'évolution de la réaction.
Une autre observation intéressante, initialement mal comprise, était que l'ajout de 1-octanol à la place d'un agent anti-mousse améliorait considérablement la conversion de la réaction. Les études d'imagerie EasyViewer réalisées dans les conditions de la réaction ont clairement démontré la différence entre les réactions avec et sans 1-octanol. Ces études ont révélé qu'en l'absence de 1-octanol, l'indanone s'agrège et forme de grosses particules. En présence de 1-octanol, le produit hydroxyindanone cristallise plus rapidement hors de la solution et les cristaux présentent une morphologie différente. En outre, le suivi ReactIR montre que la réaction progresse plus rapidement en présence de 1-octanol. Les études ont révélé que ces effets résultent probablement de la nature amphiphile du 1-octanol et de sa capacité à mouiller la surface des particules d'indanone pour en améliorer la solubilité. La taille des particules du réactif d'indanone s'est avérée affecter de manière substantielle la conversion de la réaction.
En résumé, les chercheurs ont observé que le PAT utilisé dans ce travail était non seulement efficace pour surveiller la progression de la réaction, mais qu'il fournissait également des informations mécanistiques significatives, permettant ainsi le développement efficace de cette réaction biocatalytique.
Murbach-Oliveira, G., Akturk, I., Nagy, Z. et Thompson, D. H. (2024). Process development and kinetic analysis in the green synthesis of lomustine (Développement de processus et analyse cinétique dans la synthèse verte de la lomustine). Organic Process Research & Development, 28(5), 1910-1916. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00463
Développement d'un procédé plus écologique pour une réaction en flux
L'amélioration des caractéristiques de sécurité environnementale et sanitaire (EHS) est un avantage important pour le procédé télescopé à flux continu développé en 2019 pour la lomustine [3], un agent d'alkylation de l'ADN utilisé dans le traitement du cancer du cerveau. Malgré cela, le procédé utilise du dichlorométhane comme solvant, que la FDA a classé dans la catégorie 2 des solvants dont l'utilisation doit être limitée dans les produits pharmaceutiques. C'est pourquoi les chimistes et les ingénieurs de l'université de Purdue ont lancé un projet visant à modifier le processus en utilisant deux solvants verts biorenouvelables, le 2-méthyltétrahydrofurane (2-MeTHF) et l'acide acétique, pour remplacer le dichlorométhane et déterminer la cinétique de la réaction.
Dans les premières expériences planifiées pour reproduire le processus d'écoulement original mais en utilisant le 2-MeTHF comme solvant, la concentration de l'intermédiaire cyclohexylamine a dû être réduite pour éviter la précipitation. Cela a eu pour conséquence de réduire le rendement du produit par rapport au procédé original. Une approche utilisant un cosolvant avec le 2-MeTHF a été étudiée et des études de solubilité utilisant plusieurs solvants verts différents ont été lancées. Ces études ont permis de déterminer qu'un mélange 7:3 de 2-MeTHF et d'acide acétique était efficace pour éliminer le précipité, mais seulement après que la configuration du réacteur ait été modifiée de manière à ce que l'intermédiaire soit produit dans le 2-MeTHF, puis solubilisé après formation par l'ajout du cosolvant 7:3 2-MeTHF/acide acétique par l'intermédiaire d'un mélangeur en T. Le produit de départ n'ayant pas réagi a ensuite été éliminé. Le produit de départ n'ayant pas réagi a ensuite été éliminé par extraction liquide-liquide. Le produit intermédiaire a été transféré dans un second réacteur et a réagi avec du nitrite de tert-butyle (TBN) pour former de la lomustine. Cette nouvelle approche a permis d'obtenir des rendements presque équivalents à ceux du procédé original à base de solvant dichlorométhane, avec une productivité encore plus élevée.
Avec ce nouveau procédé modifié utilisant un cosolvant vert, les chercheurs ont étudié la cinétique de la première réaction de la cyclohexylamine et de l'isocyanate de 2-chloroéthyle pour former l'intermédiaire lomustine et la deuxième réaction, où l'intermédiaire réagit avec le TBN pour former la lomustine. Les expériences cinétiques ont été réalisées dans un réacteur de laboratoire automatisé EasyMax 102 avec des mesures ReactIR via une sonde d'insertion ATR diamantée.
Pour déterminer la cinétique, des expériences d'étalonnage ont été réalisées pour déterminer la concentration des espèces clés en fonction du temps. La réaction a été réalisée en mode discontinu et les données IR ont été utilisées pour obtenir la constante de vitesse estimée. Pour reproduire les conditions utilisées dans l'expérience de flux, les premières expériences de réaction ont été réalisées dans le 2-MeTHF et les secondes dans le cosolvant 7:3 2-MeTHF/acide acétique. Pour la réaction 1, les données ont été traitées comme une réaction de second ordre par rapport à l'isocyanate (c'est-à-dire, vitesse = k[ISO]2) en raison du fait que la cyclohexylamine n'avait pas de bandes IR caractéristiques uniques. La réaction 1 s'est déroulée rapidement et la constante de vitesse calculée était 10 à 60 fois plus élevée que celle rapportée précédemment, probablement en raison du changement de solvants et des différentes configurations expérimentales. La réaction 2 s'est avérée beaucoup plus lente, avec une constante de vitesse calculée de 4 ordres de grandeur inférieure à celle de la réaction 1.
En conclusion, il a été déterminé que l'utilisation d'un cosolvant améliore considérablement la solubilité de l'intermédiaire, ce qui permet d'améliorer à la fois le rendement et la productivité de la lomustine et d'obtenir un processus plus écologique. Les paramètres de vitesse cinétique déterminés pour les deux réactions qui forment la lomustine ont révélé que la réaction 1 se déroule beaucoup plus rapidement que la réaction 2. Ce travail démontre la dépendance de la solubilité des réactifs et de la configuration du réacteur dans l'optimisation d'un processus à flux continu.
Stamberga, D., Einkauf, J. D., Liu, M. et Custelcean, R. (2024). Capture directe dans l'air du CO2 par cristallisation réactive. Crystal Growth & Design. 24(11), 4556-4562. https://doi.org/10.1021/acs.cgd.4c00201
La cristallisation réactive permet l'absorption directe du CO2 dans l'air.
Pour faire face au problème du changement climatique, la technologie de capture directe de l'air (DAC) est l'une des méthodes étudiées pour éliminer le CO2 de l'atmosphère. Comme les concentrations de CO2 dans l'air sont faibles, il est nécessaire d'avoir une forte liaison du CO2 pour une élimination efficace. Une méthode utilise des solvants alcalins aqueux pour lier le CO2 sous forme d'anions bicarbonate/carbonate, qui sont ensuite cristallisés sous forme de sels insolubles tels que MgCO3 ou CaCO3.
Les chercheurs des Oak Ridge National Laboratories ont précédemment démontré une mesure de DAC utilisantbis-iminoguanidines aqueuses (BIG) pour former des sels de carbonate insolubles [4]. Ils ont constaté que lorsqu'un acide aminé tel que le glycinate ou le sarcosinate de potassium était utilisé dans l'étape initiale d'absorption du CO2, il y avait une accumulation très rapide d'anions bicarbonate/carbonate, qui étaient ensuite précipités de la solution aqueuse par le BIG. Ils ont décrit cette mesure comme une cristallisation réactive du CO2 dans laquelle une réaction chimique conduit à la sursaturation et à la cristallisation subséquente. Le procédé de DAC continue au fur et à mesure que les sels de carbonate de BIG se cristallisent et que du CO2 supplémentaire provenant de l'air est aspiré dans la solution.
Dans les études initiales, un système de cristallisation réactive DAC composé de méthylglyoxal-bis(iminoguanidine) (MGBIG) et de sarcosine (SAR) aqueux semblait prometteur. Deux phases de carbonate cristallin ont été identifiées à partir du CO atmosphérique2 obtenu à l'aide de ce système. La phase 1 (P1), dont la formule moléculaire est (MGBIGH+)2(CO32- )(H2O)2, se forme à partir de solutions plus concentrées, tandis que la phase 3 (P3), dont la formule moléculaire est (MGBIGH22+ )(CO32- )(H2O)2, cristallise à partir de solutions plus diluées. Ils ont constaté que seules de petites quantités de SAR ajoutées au système augmentaient de manière significative la quantité de cristallisations formées.
Sur la base de ces informations, leur objectif était d'étudier plus en détail le système MGBIG/SAR afin de mieux comprendre le mécanisme réactionnel, les variables de réaction qui favorisent la formation de P3 par rapport à P1 en ce qui concerne la quantité de CO2 absorbée, et la raison pour laquelle l'acide aminé SAR influe si fortement sur le résultat. Pour mieux comprendre la cristallisation de cette réaction, plusieurs méthodes PAT in situ ont été appliquées, notamment l'utilisation d'EasyViewer pour l'imagerie de la formation des cristaux et de ReactRaman pour le suivi de l'absorption du CO2, tous deux en temps réel. Ces sondes ont été insérées directement dans le réservoir d'un humidificateur, utilisé comme contacteur air-liquide dans ce travail. Un système d'analyseur de carbone total (TIC) a été utilisé ex-situ pour mesurer la quantité totale de CO2 absorbée dans la solution.
Le système EasyViewer a révélé qu'initialement, les cristallisations en forme de 3D formées correspondaient principalement à la forme P1, certains cristaux en forme d'aiguilles P3 étant également présents. Après 6 heures, les aiguilles P3 ont commencé à prédominer et après 24 heures, les aiguilles P3 étaient pratiquement la seule forme présente dans le produit MGBIG-CO3. Les mesures ReactRaman ont révélé la présence de HCO3-, CO32- , et d'espèces de carbamate avec des pics spectraux à 1015 cm-1, 1065 cm-1, et 1163 cm-1, respectivement.
Les résultats des mesures in-situ EasyViewer, ReactRaman, pH, et ex-situ TIC, XRD, et NMR ont permis de proposer un mécanisme réactionnel probable pour le système de cristallisation réactive-capture directe de l'air (RC-DAC). Les réactions du CO2, du H2O et du MGBIG génèrent à la fois les anions carbonates et les cations MGBIGH+/MGBIGH22+ in situ. Même si le SAR est présent en quantités stœchiométriques, il agit de manière catalytique puisqu'il n'est pas consommé. Il accélère l'absorption du CO2 atmosphérique en le convertissant en carbamate, qui est rapidement hydrolysé en bicarbonate/carbonate, régénérant l'acide aminé. Lorsque la sursaturation est atteinte par l'accumulation d'anions carbonates et que le pH est suffisamment réduit pour permettre la protonation du MGBIG, les anions carbonates cristallisent avec les cations MGBIGH+/MGBIGH22+ sous les formes P1 puis P3, respectivement.
En résumé, les chercheurs suggèrent que la cristallisation réactive est un moyen efficace de DAC, combinant l'absorption du CO2 et la précipitation des carbonates en une seule étape. Alors que la cristallisation élimine les sels de carbonate de la solution, le CO2 atmosphérique est aspiré dans la solution, ce qui alimente le procédé. Les coûts du procédé peuvent être réduits puisque la méthode RC-DAC est intensifiée en combinant l'absorption du CO2 et la cristallisation continue du MGBIG-CO3, et que le DAS est régénéré en continu.
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