반응 속도론 (Reaction Kinetics)

반응 속도론은 화학 반응의 속도에 영향을 미치는 계수인 반응 속도 측정값과 반응 메커니즘에 대한 통찰을 제공합니다. 반응의 동역학을 이해하는 것은 반응을 제어하고 원하는 반응 결과로 유도하기 위해 매우 중요합니다. 변수가 반응 속도에 어떤 영향을 미치는지 테스트하고 파악함으로써 생성물을 최적화하고 부산물을 줄일 수 있습니다.

반응 동역학을 조사함으로써 반응 중 기본 단계의 개별 차수와 반응의 전체 반응 차수를 모두 파악할 수 있습니다. 반응 차수는 반응물 농도와 반응 속도 간의 관계를 정의하기 때문에 이를 아는 것은 중요합니다. 예를 들어 반응이 전체적으로 2차인 경우, 이는 반응 속도가 반응물 농도의 제곱에 비례하여 증가한다는 의미입니다. 개별 반응물의 차수가 측정되며, 이는 개별 반응물의 농도가 반응을 가속 또는 둔화시키는 정도를 반영합니다. 

현장 분자 분광법을 통한 동역학 속도 정보 산출

ReactIR 및 ReactRaman과 같은 현장 분광법은 실제 반응 조건에서 반응 종의 농도 변화를 시간의 함수로 측정함으로써 화학 속도론 연구에 중요한 정보를 제공합니다. 일반적으로 화학 반응 속도론은 초기 속도 연구로부터 계산됩니다. 한 시약을 인위적인 고농도에서 보관하여 농도가 효과적으로 지속되고 동역학 속도가 다른 시약의 농도 변화로부터 계산될 수 있도록 합니다. 오프라인 분석과 관련된 장애로 인해 대부분의 농도 변화는 처음 몇 분이 지난 후에도 절대 캡처되지 않기 때문에 다양한 농도에서 여러 번 실험을 반복해야 합니다.

이와 대조적으로 ReactIR 및 ReactRaman은 반응 과정 전반에 걸친 연속 데이터를 제공하므로 데이터의 포괄적 속성으로 인해 적은 횟수의 실험으로도 속도식을 계산할 수 있습니다.

오프라인 분석법에 의한 분석을 지원하는 현장 반응 샘플링

합성에 HPLC나 NMR 또는 MS에 의한 오프라인 분석이 필요한 경우, EasySampler는 반응 혼합물을 방해하지 않고 반응 샘플을 제공합니다. 시스템은 사전 설정된 시간 간격으로 반응 샘플을 자동으로 추출하며, 이 샘플을 퀀칭 및 희석하여 분석을 준비합니다. 필요한 동역학 정보를 제공하는 것 외에도, EasySampler는 단변량 또는 다변량 분석법을 통한 분광 측정을 교정하는 데 사용할 수 있는 크로마토그래피에 의한 오프라인 정량 분석용 샘플을 제공합니다. 이러한 교정 세트를 통해 ReactIR 및 ReactRaman은 반응 혼합물에 대해 실시간으로 직접 정량 측정을 제공합니다.

동역학 정보 획득을 위한 현장 측정의 가치:

• 전체 반응 과정에 걸쳐 반응물 및 생성물에 대한 농도 대 시간 데이터를 측정하므로 결측되는 정보가 없습니다.
• RPKA와 같은 고급 동역학 기술을 위해 데이터가 풍부한 실험을 가능하게 합니다.
• 속도 상수, 속도식 및 기타 중요 동역학 정보를 파악하기 위해 필요한 실험의 횟수가 감소합니다.
• 반응 결과에 대한 반응 변수의 영향을 신속하게 테스트합니다.
• 상정된 반응 메커니즘을 확증하기 위한 모든 정보를 획득합니다. 

Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Halide-Accelerated Acyl Fluoride Formation Using Sulfuryl Fluoride. Organic Letters, 22(16), 6682–6686. 

저자들은 카르복실산(carboxylic acids)부터 시작하는 SO₂F₂ 매개 치환 반응에 대한 새로운 방법을 보고합니다. 저자들은 SO₂F₂ 매개 산 활성화가 유사한 아실불소(acyl fluoride)로 변환되는 일시적 무수물 중간 생성물을 형성한다고 결정했습니다. 또한 테트라부틸암모늄 염화물(tetrabutylammonium chloride) 또는 브롬화물(bromide)이 아실불소의 형성을 가속화한다고 보고합니다.

ReactIR 측정은 일시적 무수물 중간 생성물을 검출하고 아실불소 생성물의 형성과 연관된 1846 cm^-1에서 밴드를 추적함으로써 3-페닐프로피온산(3-phenylpropionic acid)과 상응하는 아실불소의 플루오르화설퍼릴 매개 반응(fluoride-mediated reaction)의 메커니즘에 대한 통찰을 제공했습니다. 또한 ReactIR 측정 결과, 아실불소로의 변환 속도가 테트라부틸암모늄(tetrabutylammonium) 할로겐화물의 존재를 통해 강화되는 것으로 나타났습니다. 1820 cm^-1 C=O 피크를 통한 무수물 중간 생성물의 형성 및 변환을 추적함으로써 저자들은 테트라부틸암모늄 할로겐화물이 무수물의 아실불소로의 변환을 가속화한다는 사실을 보여주었습니다. 또한 COPASI(Complex Pathway Simulator)를 통한 동역학 모델링에 의한 IR 데이터를 사용하여 할로겐화물 가속 과정에 대해 저자들이 제안한 메커니즘의 강력한 증거를 발견했습니다.

Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online HPLC Analysis of Buchwald-Hartwig Aminations from within an Inert Environment. Chemrxiv.org. 

반응 혼합물에 대한 온라인 HPLC 분석의 능력은 중첩되는 스펙트럼 피크 또는 낮은 주요 종 농도로 인해 현장 분광법 측정의 실행 가능성이 낮은 상황에서 매우 유용합니다. 저자들은 글로브 박스에 담긴 반응 혼합물에서 시간에 맞춰 샘플을 추출하고, 샘플을 혼합하며, 분석을 위해 글로브 박스 바깥에 있는 HPLC로 샘플을 이동시킨 후 다음 반응 샘플을 위해 전체 시스템을 준비하는 반응 모니터링 시스템의 개발을 보고하고 있습니다. 마이크로프로세서가 이 시스템의 과정을 처리 및 자동화합니다. 저자들은 일련의 Buchwald-Hartwig 아미노화에 대한 반응 동역학을 추적하기 위해 이 시스템을 채택했습니다. 다양한 아미노화 반응은 흥미로우며 다소 예상치 못한 프로필을 나타냈습니다. 예를 들어 아릴 할로겐화 요오도벤젠 및 브로모벤젠은 기존의 동역학을 입증하지 않는 독특한 프로필을 나타냈습니다.

이 자동화 시스템의 주요 구성요소는 희석한 반응 샘플을 회수하여 시린지 펌프로 전달하기 위해 사용된 EasySampler 프로브이며, 이후 이 시린지 펌프는 샘플을 나노밸브의 주입 루프로 보냅니다. 컴퓨터 제어 하에, 주입 루프는 샘플 주입 및 분석을 위해 HPLC 펌프와 컬럼 간에 정렬됩니다. 시스템은 자동으로 라인을 관주하고 EasySampler 프로브에 희석액을 충진하여 다음 샘플 회수를 준비합니다. 

Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In Situ Kinetic Studies of Rh(II)-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation with Low Catalyst Loadings. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170. 

저자들은 질소가 제거되고 일시적 금속 카르빈 중간 생성물이 형성되는, 디아조 화합물과의 반응을 위한 촉매로서 디로듐 테트라카복실레이트(dirhodium tetracarboxylates)의 중요성을 언급합니다. 이 촉매는 거울상 이성질체 선택적 사이클로프로파네이션(cyclopropanation)을 포함한 다수의 합성에 유용한 것으로 입증되었습니다. 로듐의 비용 및 기타 요인으로 인해 저자들은 이 로듐 촉매를 매우 낮은 담지량으로 사용한 사이클로프로파네이션을 조사하는 데 흥미를 가졌습니다. 특히 저자들은 낮은 촉매 담지량에서 상대적 성능을 측정하기 위해 일련의 새로운 키랄 디로듐(chiral dirhodium)을 사용하여 사이클로프로파네이션 동역학을 조사했습니다.

ReactIR 기술을 사용한 현장 FTIR 측정은 2103 cm-1에서 아지드화물 IR 피크의 소멸 속도를 추적함으로써 이러한 반응을 조사하기 위한 이상적 방법임이 입증되었습니다. 여러 다양한 촉매에 대한 사이클로프로파네이션의 동역학이 측정되었지만 연구자들은 하나의 촉매가 가장 높은 거울상 이성질체 선택성을 나타냈기 때문에 더 낮은 속도로 이 촉매를 추가로 살펴보기로 결정했습니다. 저자들은 촉매 담지량을 0.0025 mol%에서 0.001 mol%로 낮추면 거울상 이성질체 선택성이 감소한다는 사실을 발견했습니다. 낮은 촉매 담지량에서 높은 거울상 선택성을 달성하기 위해, 다양한 용매 및 반응 조건으로 일련의 실험이 수행되었습니다. 저자들은 낮은 담지량과 높은 거울상 이성질체 선택성을 모두 달성하는 데 있어 디메틸 탄산염(dimethyl carbonate)이 가장 우월한 용매임을 발견했습니다. 연구자들은 C형 간염 약물의 합성에서 중요한 중간 생성물의 합성에 이 새로운 정보를 적용했으며, 촉매 담지량을 200배 낮추면서도 더 높은 거울상 이성질체 선택성을 달성했습니다.

반응 역학, 메커니즘 및 경로에 대한 심층적인 정보를 얻으십시오. 안전하고 최적화된 화학 스케일업을 지원하십시오. ReactIR 및 ReactRaman 현장 분광법은 배치 및 지속적인 유동 합성을 위해 화학 반응의 실시간 모니터링을 제공합니다. 

• 핵심 반응 종인 반응물, 중간 생성물, 생성물, 부산물에 대한 실시간 트렌드 프로필을 개발합니다.
• 전통적인 동역학 분석 또는 반응 진행 동역학 분석법(RPKA)을 위해 데이터가 풍부한 정보를 확보합니다.
• 오프라인 분석을 위한 샘플링이 어렵거나, 불가능하거나, 바람직하지 않은 상황(저온, 고온/고압, 점성, 독성 시약, 높은 에너지 반응, 공기/습도 민감성, 일시적인 중간 생성물)에서 반응을 모니터링합니다.
• 반응 시작, 유도 기간, 축적, 변환, 종말점 등 반응이나 공정의 핵심 단계를 조사합니다. 반응 교착 또는 차질을 검출합니다. 반응에 대한 변수의 효과를 신속하게 판단합니다.
• 결정 형태 및 다형성을 모니터링하기 위한 ReactRaman과 용매 효과 및 과포화를 조사하기 위한 ReactIR로 솔루션 결정화 공정에 대한 이해를 높입니다. 

EasySampler는 자동화된 무인 기술로서 대표성 있고 재현 가능한 샘플을 제공합니다. 프로브 기반 기술에는 마이크로 포켓이 있어서 주어진 시간에 샘플을 획득한 다음 현장에서 퀀칭하고 오프라인 샘플 분석을 준비하기 위해 희석합니다. 

EasySampler는 요구에 따른 샘플을 제공하여 반응에 대한 이해를 뒷받침합니다. 샘플링은 반응 조건 하에서 수행되므로 진정한 대표성이 있습니다. 수집하여 시간이 기록된 샘플은 오프라인 분석법을 통해 분석할 수 있으며, 결과는 데이터 스트림으로 다시 통합됩니다. 또 다른 가치는 원활한 자동 데이터 수집을 통한 데이터 품질 향상에 있습니다. 자동화 샘플링의 정확도 및 정밀도 향상은 수동 샘플링보다 높은 품질을 제공합니다. 

화학 반응 속도론과 반응 단계의 메커니즘에 대한 심층적 지식은 공정의 개발 및 최적화 속도를 높입니다. Reaction Lab은 공정 내 반응 단계의 동역학에 대한 심층적 지식을 제공하는 모델링 도구입니다. 이 도구는 다양한 변수의 효과를 동시에 모델링하여 반응을 위한 최상의 운영 조건 조합을 밝혀냄으로써 이러한 반응의 최적화를 지원합니다. Reaction Lab은 반응 메커니즘에 대한 이해를 촉진하고, 이러한 통찰을 기반으로 공정이 보다 효과적으로 설계되도록 합니다. 또한 동역학 모델링은 반응의 잠재적 견고성을 보다 잘 이해할 수 있게 해줍니다. 변화하는 특정 파라미터 및 조건의 영향에 따라 반응이 어떻게 응답하는지 관찰할 수 있으며, 수율/불순물 교환에 대한 통찰을 제공하는 응답 표면이 생성됩니다.

동역학 모델링을 최대한 활용하기 위해서는 분석법을 통한 실험 데이터를 사용하는 것이 중요합니다. Reaction Lab은 오프라인 및 온라인 분석법의 데이터를 활용합니다. 실험 데이터를 통해 모델에서 사용하기 위한 정확한 속도 상수와 활성화 에너지의 계산이 가능합니다. 매우 빠른 반응 또는 때때로 급격한 조성 변화 기간을 나타내는 반응의 경우, 오프라인 분석법이 제공할 수 있는 것보다 많은 데이터 지점이 필요합니다. ReactIR 또는 ReactRaman에 의한 실시간 현장 분광 분석은 이러한 상황뿐만 아니라 불안정한 분석물이 있는 반응 또는 샘플에 대한 접근이 어렵거나 위험한 경우에도 이상적입니다. 모든 경우에, 동역학을 위한 정확한 실험 데이터에는 자동화된 화학 반응기가 제공하는 탁월한 반응 온도 제어가 필요합니다. 

현장 PAT와 Reaction Lab 동역학 모델링의 조합은 개별 반응 단계를 잘 이해하고 완전하게 최적화되도록 함으로써 견고하고 확장 가능한 공정 개발을 지원합니다.  

• 화학 반응의 불순물 프로파일링
  
• 연속 유동 화학
• 열 전달 및 스케일업
• 질량 전달 및 반응 속도
• 결정화 및 재결정화

아래에는 최근 학술지에서 엄선된 화학 반응 속도론 연구가 나와 있습니다.

• Bispo, F. J. S., Kartnaller, V., & Cajaiba, J. (2019). Controlling Nitrogen Oxide (NOx) Emissions from Exothermic Nitrogen Generation Systems for Application in Subsea Environments. ACS Omega, 4(26), 21985–21992
  
  
• Cao, Y., Du, S., Ke, X., Xu, S., Lan, Y., Zhang, T., Tang, W., Wang, J., & Gong, J. (2020). Interplay between Thermodynamics and Kinetics on Polymorphic Behavior of Vortioxetine Hydrobromide in Reactive Crystallization. Organic Process Research & Development, 24(7), 1233–1243
  
  
• Dance, Z. E. X., Crawford, M., Moment, A., Brunskill, A., & Wabuyele, B. (2020). Kinetics, Thermodynamics, and Scale-Up of an Azeotropic Drying Process: Mapping Rapid Phase Conversion with Process Analytical Technology. Organic Process Research & Development, 24(9), 1665–1674
  
  
• Fath, V., Lau, P., Greve, C., Kockmann, N., & Röder, T. (2020). Efficient Kinetic Data Acquisition and Model Prediction: Continuous Flow Microreactors, Inline Fourier Transform Infrared Spectroscopy, and Self-Modeling Curve Resolution. Organic Process Research & Development, 24(10), 1955–1968
  
  
• Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Halide-Accelerated Acyl Fluoride Formation Using Sulfuryl Fluoride. Organic Letters, 22(16), 6682–6686
  
  
• Gray, M., Hines, M. T., Parsutkar, M. M., Wahlstrom, A. J., Brunelli, N. A., & RajanBabu, T. V. (2020). Mechanism of Cobalt-Catalyzed Heterodimerization of Acrylates and 1,3-Dienes. A Potential Role of Cationic Cobalt(I) Intermediates. ACS Catalysis, 10(7), 4337–4348
  
  
• Grzelak, M., Frąckowiak, D., & Marciniec, B. (2020). Dialkenylgermanes as Precursors of Silsesquioxane‐based Macromolecular Structures. Chemistry – an Asian Journal, 15(10), 1598–1604
  
  
• Grzelak, M., Frąckowiak, D., Januszewski, R., & Marciniec, B. (2020). Introduction of organogermyl functionalities to cage silsesquioxanes. Dalton Transactions (Cambridge, England: 2003), 49(16), 5055–5063
  
  
• Kariofillis, S. K., Shields, B. J., Tekle-Smith, M. A., Zacuto, M. J., & Doyle, A. G. (2020). Nickel/Photoredox-Catalyzed Methylation of (Hetero)aryl Chlorides Using Trimethyl Orthoformate as a Methyl Radical Source. Journal of the American Chemical Society, 142(16), 7683–7689
  
  
• Li, S.-S., & Wang, J. (2020). Cu(I)/Chiral Bisoxazoline-Catalyzed Enantioselective Sommelet–Hauser Rearrangement of Sulfonium Ylides. The Journal of Organic Chemistry, 85(19), 12343–12358
  
  
• Lim, J. J., Arrington, K., Dunn, A. L., Leitch, D. C., Andrews, I., Curtis, N. R., Hughes, M. J., Tray, D. R., Wade, C. E., Whiting, M. P., Goss, C., Liu, Y. C., & Roesch, B. M. (2019). A Flow Process Built upon a Batch Foundation—Preparation of a Key Amino Alcohol Intermediate via Multistage Continuous Synthesis. Organic Process Research & Development, 24(10), 1927–1937
  
  
• Malig, T. C., Tan, Y., Wisniewski, S. R., Higman, C. S., Carrasquillo-Flores, R., Ortiz, A., Purdum, G. E., Kolotuchin, S., & Hein, J. E. (2020). Development of a telescoped synthesis of 4-(1H)-cyanoimidazole core accelerated by orthogonal reaction monitoring. Reaction Chemistry & Engineering, 5(8), 1421–1428
  
  
• Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online HPLC Analysis of Buchwald-Hartwig Aminations from within an Inert Environment. Chemrxiv.org
  
  
• Milella, F., & Mazzotti, M. (2019). Estimation of the Growth and the Dissolution Kinetics of Ammonium Bicarbonate in Aqueous Ammonia Solutions from Batch Crystallization Experiments. Crystal Growth & Design, 19(10), 5907–5922
  
  
• Regenauer, N. I., Jänner, S., Wadepohl, H., & Roşca, D. (2020). A Redox‐Active Heterobimetallic N‐Heterocyclic Carbene Based on a Bis(imino)pyrazine Ligand Scaffold. Angewandte Chemie International Edition, 59(43), 19320–19328
  
  
• Rodič, P., Lekka, M., Andreatta, F., Fedrizzi, L., & Milošev, I. (2020). The effect of copolymerisation on the performance of acrylate-based hybrid sol-gel coating for corrosion protection of AA2024-T3. Progress in Organic Coatings, 147, 105701
  
  
• Rogers, J. A., & Popp, B. V. (2019). Operando Infrared Spectroscopy Study of Iron-Catalyzed Hydromagnesiation of Styrene: Explanation of Nonlinear Catalyst and Inhibitory Substrate Dependencies. Organometallics, 38(23), 4533–4538
  
  
• Schenk, C., Biegler, L. T., Han, L., & Mustakis, J. (2020). Kinetic Parameter Estimation from Spectroscopic Data for a Multi-Stage Solid–Liquid Pharmaceutical Process. Organic Process Research & Development, 25(3), 373–383
  
  
• Svatunek, D., Eilenberger, G., Denk, C., Lumpi, D., Hametner, C., Allmaier, G., & Mikula, H. (2020). Live Monitoring of Strain‐Promoted Azide Alkyne Cycloadditions in Complex Reaction Environments by Inline ATR‐IR Spectroscopy. Chemistry – a European Journal, 26(44), 9851–9854
  
  
• Towns, E. N., Guo, J., O’Brien, A., & Bondi, R. W. (2020). A Method for Real Time Detection of Reaction Endpoints Using a Moving Window T-Test of in Situ Time Course Data. Chemrxiv.org
  
  
• Unno, J., & Hirasawa, I. (2020). Parameter Estimation of the Stochastic Primary Nucleation Kinetics by Stochastic Integrals Using Focused-Beam Reflectance Measurements. Crystals, 10(5), 380
  
  
• Valera Lauridsen, J. M., Cho, S. Y., Bae, H. Y., & Lee, J.-W. (2020). CO2 (De)Activation in Carboxylation Reactions: A Case Study Using Grignard Reagents and Nucleophilic Bases. Organometallics, 39(9), 1652–1657
  
  
• Verissimo Lobo, V. T., Pacheco Ortiz, R. W., Gonçalves, V. O. O., Cajaiba, J., & Kartnaller, V. (2020). Kinetic Modeling of Maleic Acid Isomerization to Fumaric Acid Catalyzed by Thiourea Determined by Attenuated Total Reflectance Fourier-Transform Infrared Spectroscopy. Organic Process Research & Development, 24(6), 988–996
  
  
• Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In Situ Kinetic Studies of Rh(II)-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation with Low Catalyst Loadings. ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170
  
  
• Zhang, Z., Klussmann, M., & List, B. (2020). Kinetic Study of Disulfonimide Catalyzed Cyanosilylation of Aldehyde Using a Method of Progress Rates. Synlett