Kristalleşme ve Çökelme

Kristalleşme yediğimiz gıdalardan aldığımız ilaçlardan topluluklarımızı güçlendirmede kullandığımız yakıtlara kadar hayatımızın her alanını etkiliyor.

• Zirai kimyasal ve farmasötik ürünlerin çoğu geliştirme ve üretim aşamalarında birçok kristalleşme adımdan geçer.
• Gıda sektöründe laktoz ve lizin gibi içerikler tüketim için insanlara ve hayvanlara kristal olarak teslim edilir.
• Petrokimya endüstrisi için önemli bir güvenlik derin deniz boru hatlarında gaz hidratlarının istenmeyen kristalleşme olmasıdır.

Bu nedenle dünyanın dört bir yanındaki birden fazla sektördeki bilim insanlarının ve mühendislerin kristalleşme proseslerini her gün anlaması, optimize etmesi ve kontrol etmesi gerekir. Etkili ve verimli kristalleşme yüksek kalite ve güvenli üretim sağlar.

Ürün Kalitesi. Kristalleşme ürün kalitesinde önemlidir çünkü partikül boyutu, saflığı ve ürün verimini etkiler. Örneğin, farmasötik sektöründe, bir aktif farmasötik bileşenin (API) kristalleşme, istenen ürün özelliklerini karşılamak için sıkı bir şekilde kontrol edilmelidir.

Proses Kalitesi. Kristalleşme aynı zamanda kurutma, akışkanlık ve ölçeklenebilirlik gibi proses kalitesini de etkiler. Örneğin, API kristalleşme prosesinin geniş bir partikül boyutu dağılımı yavaş filtrelemeye ve yetersiz kurutmaya neden olarak tüm üretim prosesinde bir darboğaz oluşturabilir.

Kristallerin birçok önemli özelliği olsa da nihai ürünün (ve onu sağlamak için gereken prosesin) kalitesi ve etkinliği üzerinde muhtemelen en büyük etkiye sahip olan kristal boyutu dağılımıdır. Kristal boyutu ve şekli kristalize cihazının aşağı akışındaki temel adımları doğrudan etkiler ve filtreleme ve kurutma performansı bu önemli özelliklerdeki değişikliklere özellikle duyarlıdır. Benzer şekilde, nihai kristal boyutu da nihai ürünün kalitesini doğrudan etkileyebilir. farmasötik bir bileşikte biyoyararlılık ve etkinlik genellikle gelişmiş çözünebilirlik ve çözünme özellikleri için sık sık istenen daha küçük partiküllere sahip partikül boyutuyla ilişkilidir.

Doğru kristalleşme koşulları ve proses parametreleri dikkatle seçilerek kristal boyutu dağılımı optimize edilebilir ve kontrol edilebilir. Proses parametrelerinin çekirdeklenme, büyüme ve kırılma gibi temel dönüşümleri nasıl etkilediğini anlamak, bilim insanlarının istenen özelliklere sahip ve pazara sunmak için verimli olacak kristaller geliştirmesine ve üretmesine olanak tanır.

Ürünü kristalize etmek için seçilen yöntem çeşitli faktörlere göre değişiklik gösterse de, kristalleşme oluşması için altı yaygın adım vardır. Bilim insanları istenen kristalleşme prosesini geliştirmek üzere bir çerçeve oluşturmak için çözünebilirlik eğriler kullanır. Çözünürlük eğriler kristalleşme prosesinin faktörlerini belirlemek için grafik sıcaklığı ve çözünebilirlik. Bir faktör kristalleşme prosesinin 1. Adımında kullanılacak uygun çözücünün seçilmesidir.

uygun bir çözücü önemlidir çünkü kristalleşme genellikle doymuş bir başlangıç çözeltisinde ürünün çözünürlüğü azaltılarak elde edilir. Bir çözücü seçerken dikkate alınması gereken bazı noktalar şunlardır:

• Çözünebilirlik: Ne kadar çözünen çözelti çözülebilir?
• Güvenlik ve çevresel etki: Çözücü kullanımı ne kadar pratiktir?
• İmha ücretleri: Çözücü nasıl atılır?

Çözücüye ek olarak, sıcaklık da kristalleşme oluşacak olup olmadığını belirlemek için önemli bir faktördür. Maksimum ürün miktarının bir çözücü içinde çözülebileceği belirli bir sıcaklık vardır. Bu sıcaklığa ulaşıldığında, çözelti doymuş olur ve çözünmez safsızlıklar sıcak çözeltiden filtrelenebilir.

Kristalleşme genellikle bir çözeltideki çözünen maddeyi bir veya bu dört metodun kombinasyonuyla azaltarak meydana gelir. Çözünebilirlik azaltıldığında, çözelti aşırı doymuş olacaktır. Aşırı doyma kristal çekirdeklenmesi ve büyümesinin itici gücüdür. Boyut dağılım ve faz gibi kristal ürün faktörlerini belirlediğinden bu çok önemli bir kristalleşme adımıdır. kristalleşme metodu seçimi kristalleşme için mevcut ekipmana, kristalleşme prosesinin hedeflerine ve seçilen çözücüdeki çözünen maddenin çözünebilirliği ve kararlılığına bağlıdır.

• Soğutma kristalleşme: Yüksek sıcaklıkta çözündüğünde, çözelti kontrollü soğutmaya geçtiğinde büyük miktarda çözünen kristalleşme başlatabilir.
• Antisolvent ekleme: Çözeltiye kontrollü bir şekilde antisolvent eklendiğinde, çözeltinin çözünürlüğüni azaltır ve kristalleşme için gereken aşırı doymayı arttırır.
• Buharlaşma: Çözünebilirlik sıcaklığın veya çözücünün bileşiminin bir fonksiyonu olmadığında buharlaştırma kristalleşme gerekli olur. Yüksek oranda çözünebilir çözelti kaynama noktasına kadar ısıtılır ve çözücü buharlaşma yoluyla giderilir. Bu da kristalleşme yol açar. Nihai ürün özellikleri buharlaşma hızına göre belirlenir.
• Reaktif (çökelme):: Ürün asit/taban nötralizasyon gibi kimyasal bir reaksiyon yoluyla elde edildiğinde reaksiyon veya çökelme yoluyla kristalleşme meydana gelebilir.

Çözünebilirlik azaldıkça kristallerin çekirdeklendiği ve daha sonra büyüyeceği bir noktaya ulaşılır. Kristal çekirdeklenmesinin meydana geldiği noktaya metalik limit adı verilir. Aşırı doyma belirli bir sıcaklıkta gerçek konsantrasyon ile çözünebilirlik konsantrasyonu arasındaki farktır. Ürün kristalleştirildiğinde yüksek saflıkta ürün kristalleri oluşur ve safsızlıklar çözeltide kalır. Aşırı doymayı kontrol etmek, karışım tutarlılığını iyileştirmek ve oluşan ürünü optimize etmek için tohumlama stratejisi ekleme gibi proses parametreleri kullanılabilir.

Çözünebilirliğe dayalı olarak, yüksek ürün verimine ulaşmak için bir veya daha fazla kristalleşme yöntemi (soğutma, antisolvent, buharlayıcı veya reaktif kristalleşme) gerçekleştirilir. Etkili kristalleşme prosesleri tasarlamak için aşırı doyma derecesi üzerinde bir kontrole ve partikül mekanizması kristallerinin nelerden geçtiğine ilişkin bir anlayışa ihtiyaç vardır.

kristalleşme işlemlerinin çoğu için, katı, saflaştırılmış partiküller istenen ürünlerdir. Kristallerin filtrasyon yoluyla ana likörden ayrılması gerekir. Ürünü elde etmek için, etkili bir filtreleme süreci için gereklilikler şunlardır:

• Filtreleme için kristal süspansiyon
• Itici güç olarak kullanılan vakum kapanı veya basıncı
• Filtre kağıdı, gözenekli plaka ve temiz bir şişe gibi filtreleme ekipmanı

Son olarak, saflaştırılmış kristal ürün atmosfer veya vakum yöntemi ile kurutulur. Kullanılan metot API'nin çözücü türü termal ve mekanik stabilitesi gibi faktörlere bağlı olacaktır.

Partikül boyutu ve sayısı, kimyasal bileşimin yanı sıra, birçok sektörde proseslerin başarılı gelişimi, transferi ve çalıştırılması için etkin bir şekilde karakterize etmek önemlidir.

Kalite kontrol laboratuvarında partikül özelliklerini ölçmek için geleneksel offline partikül boyutu analizörleri doğruluk; ancak, tutarlı bir ölçüm için numune hazırlamaya özen gösterilmelidir. Numune alma ve analiz arasındaki partikül değişimlerinin süresi gecikmesi ve olası olması proses optimizasyonu ve iyileştirmesi için geleneksel partikül boyutu analiz yaklaşımını zorlaştırır.

Proses içi ölçüm cihazları partikül boyutunun, sayımının ve bileşiminin doğrudan proseste gerçek zamanlı olarak nasıl değiştiğini izleme fırsatı sunar. Bir prosesin başından sonuna kadar partiküllerin nasıl davrandığını anlayarak ve partikül değişikliklerini proses parametreleriyle karşılaştırarak, bilim insanları partikül sistemlerini derin bir şekilde anlayabilirler. Bu amaca uygun partiküllerin oluşturulmasına ve proseslerin kanıta dayalı metotlar kullanılarak optimize edilmesine ve üretim sırasında sorun giderme işlemlerinin yapılmasına olanak tanır.

Proses içi partikül ölçüm partiküllerin proseste doğal olarak nasıl davrandığı hakkında ekstra bilgi sağlayarak geleneksel partikül boyutu analiz tamamlayıcı niteliktedir. Bir kalite kontrol laboratuvar teknik özelliklerden sapma rapor ederse, temel neden analiz gerçekleştirmek için proses içi partikül ölçüm kullanılabilir. Benzer şekilde, proses içi partikül ölçüm bir prosesin teknik özelliklerin dışına ne zaman geçeceğini tahmin edebilir ve bir numunenin offline analiz ve kalite doğrulaması için bir prosesten ne zaman alınması gerektiğini belirlemeye yardımcı olabilir. Bilim insanları, proses içi partikül ölçüm anlamak, geleneksel partikül boyutu analiz kalite kontrolü için geleneksel partikül boyutu analiz ile optimize ederek ve sorun giderme amacıyla birleştirerek, daha düşük toplam maliyetle daha kısa sürede daha yüksek kalitede partikül prosesleri geliştirebilirler.

Bu örnekte, partinin sonundaki soğutma hızı ikincil çekirdeklenmeye neden olarak partikül boyutu analizörleri kullanarak birçok ince partikül oluşmasını sağlar. Soğutma hızındaki bir artış aşırı doymayı daha hızlı oluşturur , bu da büyüme yerine çekirdeklenme ile tüketilir. Soğutma hızının dikkatli bir şekilde kontrol edilmesi istenen kristal boyutu dağılımı spesifikasyonunun elde edilebilmesini sağlamak için çok önemlidir.

Buzun kristal boyutu dağılımı dondurmanın tadı ve kıvamında hayati bir rol oynar ve 50 μm'den küçük kristaller 100 μm'den büyük kristallerden daha iyidir. Zirai kimyasallar için partiküllerin nozülleri engellemeden püskürtülecek kadar küçük ve komşu tarlalara sürüklenmeyecek kadar büyük olmasını sağlamak hayati önem taşır.

Ölçekler arasında kristal boyutu dağılımını kontrol etmek genellikle zor olsa da, mümkün olan en yüksek kalitede uygun maliyetli bir proses sağlayacak olan optimize edilmiş bir boyut, verim ve şekil dağılımı sağlamak için kristalleşme proseslerini anlama fırsatı vardır.

Bilim insanları proses koşullarını online partikül analiz üzerine bindirerek daha iyi kararlar vermek, proses risklerini ortadan kaldırmak ve problemleri daha hızlı çözmek için proses parametrelerinin konsantrasyonu, boyutu, şekli ve yapıyı nasıl etkilediğini kolayca anlayabilir.

Sıcaklık, karıştırma ve dozajlama hızı gibi proses parametreleri partikül sistemlerinin ürün ve proses kalitesi üzerinde doğrudan bir etkiye sahiptir.EasyMax, OptiMax, RC1 ve RX-10 gerçek partikül mühendisliği için proses koşullarının hassas kontrolünü ve kaydedilmesini sağlar.

• İster sıcaklık veya dozajlama rampaları gibi reçete adımlarını önceden programlasanız ya da proses sırasında ayarlamalar yapın tüm proses verileri kaydedilir
• ReactIR, ReactRaman, EasyViewer ve/veya ParticleTrack gibi proses analitik teknolojisi (PAT) araçlarından gelen bilgiler partikül mekanizmalarının hızlı ve kolay anlaşılması için proses parametresi eğilimlerinin üzerine eklenebilir
• Hassas uygulama kimyagerlerin ve mühendislerin müdahalesiz prosesleri güvenle çalıştırmasına olanak tanır

Partikül boyutu, şekli ve konsantrasyonu bir kristalleşme prosesi sırasında her aşamada veya kantar kritik bilgi parçalarıdır ve bu nedenle kritik kalite özelliklerini (CQA) kullanırlar. Partikül boyutu analizörleri başarılı bir kristalleşme proses geliştirme için partikülleri ve kritik partikül mekanizmalarını hızlı bir şekilde görselleştirir ve ölçer.

• Bilim insanları laboratuvar olmasa bile partikül özellikleri ve partikül mekanizmaları her zaman inceleme ve analiz için kaydedilir.
• Otomatik reaktörler ile ParticleTrack ve  EasyViewer arasındaki birlikte çalışabilirlik bilim insanlarının partikül boyutu veya sayısı kontrollü soğutma için geri bildirim kontrol döngüleri kurmasına veya aşırı para cezaları gibi istenmeyen partikül popülasyonlarını en aza indirmek için antisolvent dozajlama oranları belirlemesine olanak tanır.
• Pratik "Deney Başlatma Sihirbazı" bilim insanlarının yüksek kaliteli partikül verilerini hızlı bir şekilde toplamasını kolaylaştırır.

Genellikle çözelti konsantrasyonu, süpersatürasyon ve kristal formu (polimorf) bağlanır ve büyük ölçüde kristalleşme proses geliştirme başarısını belirler.

ReactIR ve ReactRaman her seferinde istenen proses bitiş noktasına ulaşmak için çözeltiyi ve partikül bileşimini sistematik olarak analiz eder.

• Çözelti bileşimi ve partikül birimi hücre yapılandırması sistematik olarak analiz edilir, kaydedilir ve gerçek zamanlı olarak görselleştirilir.
• ReactIR ve ReactRaman gibi spektroskopik PAT araçlarının otomatik reaktörlerle kombinasyonu bilim insanlarının süpersatürasyonu bir kontrol parametresi haline getirmelerini sağlar; kristalleşme prosesleri daha tekdüze partikül boyutu dağılımları elde etmek için sabit süpersatürasyon seviyelerinde çalışır.
• Entegre One Click Analytics hızlı ve kanıta dayalı karar verme süreci için anlamlı ve anlaşılması kolay kimyasal ve yapısal bilgileri otomatik olarak bulur ve görüntüler.

Kristalleşmeler üzerindeki kontrol önemli kalite özelliklerine ulaşmada kritik öneme sahiptir ve Kristallilik, kristal boyutu, partikül boyutu dağılımı, polimorfizm ve daha fazlasını etkileyen önemli sayıda etkileşim faktörü vardır. Dynochem modellemesi kristalleşmelerin arkasındaki bilimin çözülmesine yardımcı olur ve kristalleşme prosesler için anlaşılabilir ve pratik tasarım alanının geliştirilmesini sağlar. Dynochem; çözünebilirlik/aşırı doyma profillerini sıcaklık, tohum yükleme ve soğutma hızı gibi önemli değişkenlerin bir faktörü olarak modellemek için in-situ analitik ölçümlerinden elde edilen verileri kullanır. damıtma, destilasyon ve anti çözücü ekleme dahil olmak üzere kristalleşme indüklemek için kullanılan yöntemlerle ilişkili değişkenler, örneğin soğutma profillerinin ürün saflığı ve verimi arasındaki sapması üzerindeki etkisini belirlemek için hızlı bir şekilde modellanır. Kristalleşmeleri ölçeklendirme (veya sorun giderme amaçları için ölçekleme) söz konusu olduğunda , Dynochem karıştırma, karıştırma hızı ve ısı transferi gibi fizikokimyasal değişkenleri ve bunların kristalleşme üzerindeki etkilerini anlamak ve optimize etmek için kullanılır. Dynochem modellemesi kristalleşmelerin ölçekler arasında iyi kontrol edilmesini ve tekrarlanabilir olmasını sağlamak için uygun proses koşullarını hızlı bir şekilde tanımlar.