Химия непрерывных потоков

Химический процесс в непрерывном потоке начинается с пропускания двух или нескольких разных реагентов с определенной скоростью через специальную камеру, трубку или микрореактор.  Продукты реакции содержатся в исходящем потоке.  Для получения конечного продукта раствор может пропускаться через реактор несколько раз. В процессе задействовано небольшое количество реагентов, что значительно повышает его безопасность. Технология непрерывного потока позволяет создать условия, недостижимые в реакторе периодического действия. Их конечная цель — повышение качества и чистоты продукта, а также сокращение времени цикла.

Непрерывные процессы уже много лет используются в химической промышленности. В последнее время эта технология все шире применяется в фармацевтической отрасли и тонком органическом синтезе. Технологов привлекают экономическая эффективность, гибкость, высокая безопасность и качество получаемой продукции. 

В общем случае для организации химического процесса в контуре непрерывного действия нужны насосы для подачи реактивов, сами реактивы и растворители.  Вещества поступают в смеситель, где их потоки объединяются, а затем в течение расчетного времени пребывания проходят через спиральный реактор.  Реакционную смесь можно подавать в реактор колонного типа, в котором находятся твердые реагенты, катализаторы или антиоксиданты.  Давление в системе поддерживает встроенный регулятор обратного давления. Для получения информации об эффективности процесса часто используются аналитические приборы.  Кроме того, для получения обратной связи в режиме реального времени и применяют ИК-Фурье-спектроскопию in situ.  Все эти сведения позволяют при необходимости откорректировать ход реакции. Например, с помощью данных ИКФС in situ можно нейтрализовать отклонения потока и отрегулировать подачу реагентов для более эффективного смешивания. 

• Более эффективный контроль за ходом реакций, их улучшенная воспроизводимость.  Благодаря точному управлению ключевыми параметрами процесса, например, интенсивностью перемешивания, температурой и временем пребывания, предприятие получает больше продукта повышенной чистоты.
  
  
• Больше регулируемых параметров реакции.  Например, непрерывную реакцию под давлением можно проводить при более высокой температуре, чем в реакторе периодического действия, где дефлегмация происходит, как правило, при атмосферном давлении.  За счет этого повышается выход продукта.
  
  
• Модульный процесс с широкими возможностями настройки.  Для непрерывного технологического процесса характерна модульная структура.  Она облегчает настройку оборудования в соответствии с конкретными технологическими требованиями.  Предприятие может свободно приобрести специализированные модули и собрать установку для решения любой задачи.
  
  
• Повышенная безопасность процесса.  Реакции, которые запрещено проводить в аппаратах периодического действия, зачастую вполне осуществимы в условиях непрерывного процесса.  Опасная реакция может сопровождаться экзотермическим эффектом или иным выделением энергии. В непрерывном потоке реагенты взаимодействуют в меньших количествах.  Кроме того, благодаря пониженным объемам веществ и отсутствию необходимости ручного отбора проб для анализа при непрерывном химическом процессе операторы лучше защищены от воздействия токсичных субстратов и реагентов.
  
  
• Ускорение анализа, оптимизации и масштабирования химических реакций.  Определение параметров реакции в непрерывном потоке происходит намного быстрее. При этом исследователи расходуют меньшее количество материалов и реагентов.  Благодаря встроенным аналитическим приборам результаты изменения параметров можно наблюдать в режиме реального времени. 
  
  
• Повышение качества и выхода продукта.  За счет точного регулирования параметров процесса и повышения его безопасности в широком диапазоне параметров увеличивается общий выход продукта, а содержание примесей становится минимальным. 

В последние годы количество и разнообразие реакций, осуществляемых в непрерывном потоке, существенно выросло. Эта технология особенно часто применяется в фармацевтике, промышленности тонкого органического синтеза, в производстве высокоэкологичных химических веществ, для проведения каталитических процессов и в химии полимеров.  Основной рост достигнут в областях, где масштабирование периодических химических процессов слишком затруднено.  К числу таких процессов относится и ряд потенциально опасных, например: 

• реакции гидрогенизации;
• реакции окисления;
• галогенирование;
• нитрование;
• диазотирование;
• реакции Гриньяра;
• реакции с использованием токсичных газов.

Процессы, в которых задействованы опасные для здоровья людей вещества, намного безопаснее протекают в реакторах непрерывного действия.  Еще одна перспективная область применения химии непрерывных потоков — стереохимия, поскольку более тщательное регулирование параметров реакции способствует контролю эпимеризации. 

Непрерывные процессы отлично подходят для проведения реакций в ограниченном масштабе, особенно если количество исходных реагентов ограничено.

В сочетании с процессно-аналитической технологией химические процессы в непрерывном потоке ускоряют анализ, оптимизацию и масштабирование химических реакций. С помощью непрерывного анализа в реальном времени исследователи отслеживают устойчивые состояния, устраняют технологические сбои, а также определяют промежуточные продукты реакции. Когда химический поток анализируют с помощью спектроскопии ATR-FTIR, каждая функциональная группа данного вещества получает уникальную характеристику, которую можно отслеживать с течением времени. Такой метод позволяет непрерывно измерять концентрации компонентов в зависимости от условий процесса. Таким образом можно определять время и условия, необходимые для достижения и поддержания устойчивого состояния. 

В данном примере встроенный ИК-Фурье анализатор используется для контроля непрерывного процесса получения тиоморфолин-диоксида взаимодействием этаноламина (EA) и дивинилсульфона (DVS).  Анализатор ИКФС был задействован как в разработке непрерывного процесса, так и для наблюдения за ходом реакции после увеличения ее масштаба. Проведя пробную реакцию в реакторе периодического действия на небольшом объеме веществ, исследователи выяснили, что высокий экзотермический эффект может сильно затруднить масштабирование. Кроме того, они отметили, что используемый алкилирующий агент (DVS) токсичен, и контакта с ним следует избегать. 

В рамках разработки непрерывного процесса исследователи осуществили реакцию этаноламина с дивинилсульфоном в реакторе емкостью 12 мл. Для контроля исчерпания DVS (полоса 1390 см-1) и появления целевого продукта (1195 см-1) применялся спектрометр ReactIR с проточной кюветой. В качестве растворителя использовалась вода, которая не поглощает инфракрасное излучение в области контроля содержания дивинилсульфона и вещества 1.  На графиках изменения интенсивности полос поглощения во времени видно, что полоса DVS 1390 см-1 появляется сразу же при запуске насоса В.  После включения насоса А, подающего этаноламин, полоса DVS исчезает, и появляется полоса целевого вещества, интенсивность которой достигает стабильного уровня. Затем реакция в непрерывном потоке была адаптирована для более крупного реактора, производительность которого измеряется килограммами. Для контроля процесса в режиме реального времени также использовалась технология ReactIR. 

Development of a Safe and High-Throughput Continuous Manufacturing Approach to 4‑(2-Hydroxyethyl)thiomorpholine 1,1-Dioxide Neil A. Strotman, Yichen Tan, Kyle W. Powers, Maxime Soumeillant, and Simon W. Leung, Bristol-Myers Squibb, New Brunswick, New Jersey 08903, United States, Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 721−727

Компания МЕТТЛЕР ТОЛЕДО недавно разработала новый ИК-Фурье-спектрометр. Он идеально подходит для контроля непрерывных химических процессов в режиме реального времени. 

Небольшой и легкий.
Благодаря обтекаемой форме прибор можно установить даже в труднодоступных местах. Это позволит контролировать процесс в любой точке.

Без жидкого азота.
Измерение спектра выполняется в непрерывном режиме без участия оператора. Длительность такого анализа полностью охватывает процесс синтеза. 

Программное обеспечение iC IR 7.
Процедуры настройки и наблюдения тенденций просты и интуитивно понятны. Для оперативного регулирования химического процесса данные спектрометра ReactIR 702L можно передавать в специализированные системы управления.  

В примере, предоставленном контрактной исследовательской компанией NALAS Engineering, для разработки более безопасного непрерывного процесса с учетом особенностей высокоэкзотермической реакции ученые проводили эксперименты с интенсивной обработкой данных.  Для оценки теплового равновесия использовалась калориметрия, а для мониторинга компонентов реакции в режиме реального времени и построения кинетических моделей — и спектроскопия in situ в средней инфракрасной области спектра. 

Анализ в средней инфракрасной области позволил определить степень частичного превращения на каждом этапе системы, состоящей из нескольких жидкостных модулей, а также общую степень превращения и выход продукта в зависимости от времени пребывания. Быстрая оптимизация основных параметров (скорости дозирования, загрузки катализатора и температуры) осуществлялась на основе оперативных данных калориметрии теплового потока и спектроскопии in situ в указанной области.

Эти методы также помогли выяснить, какой этап определяет общую скорость процесса и как смешивание, массоперенос и катализатор влияют на скорость реакции.

ИК-Фурье-спектроскопияin situ обеспечивает непрерывный контроль за основными компонентами реакции, а также измерение кинетики, отслеживание механизмов и путей там, где автономная обработка и анализ затруднены.

Спектрометр ReactIR с проточной микрокюветой легко подключается к реактору непрерывного действия и дает представление о ходе химической реакции в режиме реального времени в любой точке потока. 

В сотрудничестве с ведущими учеными в области непрерывных химических процессов* компания МЕТТЛЕР ТОЛЕДО разработала улучшенную ячейку специально для данной области применения.

Преимущества проточной микрокюветы ReactIR для изучения реакций в потоке:

• оборудована датчиком нарушенного полного внутреннего отражения (Attenuated Total Reflectance; ATR) с эффективной длиной пути, который обладает достаточной чувствительностью для измерений в целевой области и при этом хорошо защищен от помех и действия растворителей;
• оптимизирована по энергоотдаче в инфракрасной области, что позволяет использовать термоэлектрическое охлаждение MCT;  отсутствие необходимости применения жидкого азота, постоянная готовность и стабильность работы детектора;
• внутренняя конструкция микрокюветы не нарушает поток, проходящий через датчик;
• микрокювету можно установить в любой точке потока для контроля промежуточных или целевых продуктов, в зависимости от задачи;
• для оптимизации спектральной чувствительности, в зависимости от исследуемых функциональных групп, датчик ATR может иметь алмазное или силиконовое покрытие.

*ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing Carter,C., Lange, H., Ley,S., Baxendale, I.,Wittkamp, B., Goode,J., Gaunt, N., Org. Proc. R. & D., 2010, 14, 393–404

Реакторы с перемешиванием суспензии и отбором смешанного продукта (MSMPR), а также каскадные реакторы с постоянным перемешиванием (CSTR) являются хорошей альтернативой реакторам идеального вытеснения (PFR) или трубчатым реакторам при проведении химических реакций и при кристаллизации. Автоматизированные лабораторные системы EasyMax и OptiMax обладают всеми преимуществами реакторов периодического действия. При этом их можно легко превратить в управляемые системы с постоянным перемешиванием и полностью интегрированной процессно-аналитической технологией. Для установки многоступенчатого каскадного реактора CSTR потребуются насосы и клапаны, а также давление или вакуум для переноса смеси из сосуда в сосуд. Единое программное обеспечение способно отслеживать и контролировать до восьми сосудов, установленных последовательно. Мониторинг теплового потока помогает обнаруживать начальную и конечную точки, измерять скорость реакции, а также получать калориметрический профиль реакции для понимания ее кинетики и оценки безопасности.

Ниже перечислены публикации о химических процессах в непрерывных потоках.

Kobayashi, Shū. Flow “fine” synthesis: high yielding and selective organic synthesis by flow methods. Chemistry–An Asian Journal (2015).
Статья, опубликованная лабораторией химического органического синтеза Токийского университета, посвящена  вопросам тонкого химического синтеза в непрерывном потоке. Описаны проблемы реализации непрерывного процесса и его преимущества в сравнении с периодическим.

Sans, Victor, and Leroy Cronin. Towards dial-a-molecule by integrating continuous flow, analytics and self-optimisation. Chemical Society Reviews 45.8 (2016): 2032–2043.
В этой статье основное внимание уделяется использованию и преимуществам платформ непрерывного синтеза как в промышленности, так и в научных исследованиях, где данный метод играет важную роль.

Mallia, Carl J., and Ian R. Baxendale The use of gases in flow synthesis. Organic Process Research & Development 20.2 (2015): 327–360.
В статье, опубликованной химическим факультетом Даремского университета, описаны преимущества непрерывных химических процессов с точки зрения повышения безопасности и эффективности исследовательских работ. Приведен обзор методов подачи газа в реакторы непрерывного действия и реакций с участием газообразных компонентов, которые уже выполняются в виде непрерывных процессов.

Ley, Steven V., et al. Organic synthesis: march of the machines. Angewandte Chemie International Edition 54.11 (2015): 3449–3464.
Статья, опубликованная исследовательской группой профессора Стивена Ли химического факультета Кембриджского университета, посвящена развитию методов органического синтеза. Цель этого совершенствования — преодоление трудностей, с которыми ученые сталкиваются в лабораторных исследованиях.

Baxendale, Ian R. A short multistep flow synthesis of a potential spirocyclic fragrance component. Chemical Engineering & Technology 38.10 (2015): 1713–1716.
Статья посвящена теме использования непрерывного потока для решения задач химического синтеза, связанных с ускорением масштабирования и повышением безопасности научных исследований.

Hafner, Andreas, and Steven V. Ley. Generation of reactive ketenes under flow conditions through zincmediated dehalogenation. Synlett 26.11 (2015): 1470–1474.
В статье описан процесс получения высокоактивных моноалкил- и фенилкетонов путем дегалогенирования в непрерывном потоке.

Puglisi, Alessandra, et al. Organocatalysis chemistry in flow. Current Organocatalysis 2.2 (2015): 79–101.
Современные эффективные методы органического катализа применяются для проведения стереоселективных реакций в непрерывном режиме. С помощью стереоселективного катализа в потоке получают АФИ и хиральные промежуточные продукты. В статье рассмотрены новые примеры использования органических молекул в качестве катализаторов реакций в непрерывном потоке. Также описана перспектива проведения стереоселективных процессов с катализатором на твердом носителе в каталитических реакторах и катализатором фотохимических окислительно-восстановительных реакций.

Mueller, Simon TR, et al. Safe handling of diazo reagents through inline analytics and flow chemistry. Chimica Oggi-Chemistry Today 33 (2015): 5.
Многоступенчатые процессы в непрерывном потоке позволят оценить применимость опасных, но перспективных диазосоединений в крупномасштабном синтезе. Получение, выделение и использование диазосоединений можно организовать в непрерывном режиме, исключая накопление больших количеств высокоэнергетичных веществ.

Hu, Te, Ian R. Baxendale, and Marcus Baumann. Exploring flow procedures for diazonium formation. Molecules 21.7 (2016): 918.
В статье рассказано об использовании непрерывного потока для повышения безопасности и эффективности производства при поиске оптимальных технологических параметров процесса получения соединений диазония.

Atodiresei, Iuliana, Carlos Vila, and Magnus Rueping. Asymmetric organocatalysis in continuous flow: Opportunities for impacting industrial catalysis. ACS Catalysis 5.3 (2015): 1972–1985.
В статье раскрыты преимущества непрерывных процессов при проведении органокаталитических реакций с примерами успешной реализации метода. Приведено сравнение непрерывных и периодических процессов.

Müller, Simon TR, et al. Rapid generation and safe use of carbenes enabled by a novel flow protocol with in-line IR spectroscopy. Chemistry–A European Journal 21.19 (2015): 7016–7020. 
В статье описан новый непрерывный процесс получения и использования карбидов с донорно-акцепторным механизмом замещения. Определен профиль безопасности для реакции включения диазониевой группы в метилфенилацетат; кинетические исследования выполнены в периодическом и непрерывном режиме.

Процессно-аналитическая технология необходима для разработки надежных химических процессов в непрерывном потоке и полного понимания этих процессов.  На семинаре обсуждается польза применения непрерывной обработки в комбинации с различными процессно-аналитическими технологиями, а также практические примеры разработки химических процессов в непрерывном потоке.