Изучение реакций синтеза

Что такое реакция синтеза?

Простейшим примером реакции синтеза может служить взаимодействие двух разных атомов или молекул с образованием другой молекулы или соединения.  В большинстве случаев при этом высвобождается энергия, поэтому реакция является экзотермической. Но встречаются и эндотермические реакции. Реакции синтеза являются одним из основных видов химических реакций. Существуют также реакции одинарного и двойного замещения, реакции окисления и другие реакции.

Сложные реакции синтеза

Далеко не все реакции синтеза можно описать простой формулой А + В → С. Например, в реакциях органического синтеза может участвовать не две, а несколько разных молекул. В результате может образоваться смесь продуктов реакции с непрореагировавшими исходными материалами. Могут образовываться промежуточные молекулы (интермедиаты), что приводит к появлению побочных продуктов. Кроме того, в зависимости от ориентации молекул, участвующих в реакции, возможно образование как целевого продукта, так и побочного, что влияет на чистоту получаемого вещества.

Существуют различные виды реакций синтеза. Это, пожалуй, наиболее распространенный тип химических реакций. Так, многочисленные примеры реакций синтеза встречаются в процессах нуклеофильного и электрофильного присоединения и замещения.

Когда два или несколько реактантов объединяются в более сложную молекулу, состав конечной реакционной смеси зависит от условий, при которых протекает реакция. 

Факторы, влияющие на реакции синтеза

Успех реакции синтеза определяется тем, насколько высока доля образования желаемых молекул и мала доля молекул побочных продуктов. Для проведения таких реакций требуется глубокое понимание их механизма и кинетики. Необходимо также учитывать влияние, которое оказывают переменные параметры реакции.

• Качество реактантов, реагентов и катализаторов. — Качество и чистота исходных материалов, надежность их источников (поставщиков) чрезвычайно важны для получения качественных, воспроизводимых реакций синтеза и процессов.
  
  
• Условия реакции. — Реакции синтеза сильно зависят от параметров процесса: температуры, давления, скорости перемешивания и дозирования и так далее. Только точный контроль этих параметров может гарантировать качественный результат. Рабочая станция химического синтеза EasyMax обеспечивает точное автоматическое управление параметрами реакции.
  
  
• Химическое оборудование. — В фармацевтической промышленности большинство реакций синтеза осуществляется в периодическом режиме. По сравнению с традиционными круглодонными колбами станции синтеза EasyMax имеют более удобную конструкцию с увеличенной площадью поверхности и более эффективным перемешиванием.  В химии все чаще используются непрерывные процессы. Технология ReactIR позволяет проводить анализ как непрерывного, так и периодического процесса в режиме реального времени.
  
  
• Кинетика реакции. — Зная скорость реакции, можно добиться оптимального выхода продукта и сократить количество побочных продуктов. Эксперименты с использованием системы ReactIR дают большое количество данных, что упрощает и ускоряет определение кинетики реакций синтеза.
  
  
• Выделение продукта и его чистота. — Хотя для выделения продукта и обеспечения его чистоты основное значение имеет технология разделения, важно также понимать, какие параметры реакции влияют на образование трудноотделимых примесей.  Оптимизация параметров реакции с помощью систем ReactIR и EasyMax помогает уменьшить содержание примесей.  Чтобы упростить выделение желаемых продуктов с нужной степенью чистоты, важны изучение и контроль кристаллизации с помощью технологий ParticleTrack и ParticleView.
  
  
• Безопасность. — С экономической точки зрения от разработанного в лаборатории химического процесса требуется оптимальный выход продукта, допустимое содержание примесей и безопасность. Применяя технологию ReactIR, можно определить, как параметры реакции влияют на общую эффективность синтеза, и безопасно масштабировать процесс. Реакционная калориметрия позволяет обеспечить безопасность реакций. С помощью этого метода измеряется выделение тепла в процессе реакции, и он может применяться на всех этапах разработки — от скрининга до масштабирования процесса. При анализах с помощью технологии ReactIR in situ воздействие токсичных химических веществ и потенциально опасных эффектов реакций на ученых и техников сводится к минимуму, так как отбор проб для анализа производить не нужно. Если же анализ с отбором проб необходим, можно использовать систему EasySampler, которая обеспечивает автоматизированный отбор проб in situ и их разбавление для проведения ВЭЖХ, исключая воздействие на работников.

Примеры реакций синтеза

• Реакции полимеризации
• Реакции с органическими катализаторами
• Реакции с металлическими катализаторами
• Металлоорганическая химия
• Химические процессы в потоке
• Моделирование экспериментов
• Химия низких температур
• Химия повышенного давления (гидрогенизация)
• Реакции, катализируемые ферментами (биокатализ)

Инструменты для оптимизации реакций синтеза

Важную роль в совершенствовании реакций синтеза играют следующие инструменты, которые могут работать самостоятельно или в составе интегрированной химической рабочей станции:

• Рабочие станции химического синтеза (EasyMax и OptiMax)
  Автоматизированный точный контроль и сбор данных о ходе реакции.
  
• ИК-Фурье спектрометры и рамановские спектрометры
  Отслеживание изменений в содержании ключевых компонентов реакций в режиме реального времени для изучения кинетики и механизма реакции.
  
• Автоматизированный отбор проб в среде (EasySampler)
  Автоматизированный отбор представительных проб из реакционной среды для анализа в автономном режиме.
  
• Мощное аналитическое программное обеспечение (iC)
  Объединяет потоки данных для всестороннего анализа и управления данными.

Углубленное изучение реакций синтеза с помощью ИК-Фурье и рамановской спектроскопии

Получение подробной информации о кинетике реакции, механизмах и путях ее протекания.  Помощь в безопасном масштабировании химического процесса с оптимальными параметрами.  Спектрометры ReactIR и ReactRaman обеспечивают оперативный мониторинг химических реакций in situ в периодическом и непрерывном режимах синтеза. 

• Оперативный анализ тенденций в изменениях содержания основных компонентов реакций: реактантов, интермедиатов, основных и побочных продуктов.
• Сбор большого количества данных для традиционных методов анализа кинетики или метода кинетического анализа протекания реакции (КАПР).
  
• Мониторинг реакций, в которых отбор пробы для автономного анализа затруднен, невозможен или нежелателен в силу различных причин: низкая или высокая температура, повышенное давление, вязкие, токсичные реагенты, высокоэнергетические реакции, чувствительные к воздуху или влажности, наличие переходных промежуточных компонентов (интермедиатов).
  
• Изучение важнейших этапов реакции или процесса — начала реакции, периода индукции, накопления, превращения и конечной точки. Выявление нарушений в ходе реакции или ее остановки.
• Быстрое определение влияния различных параметров.
• С помощью спектрометров ReactIR и ReactRaman можно изучать самые разные виды химических реакций.  Исследователи могут выбрать оптимальный метод в зависимости от природы химического процесса и параметров реакции. 
• Спектрометр ReactRaman помогает глубже изучить процессы кристаллизации раствора, отслеживая кристаллографические формы и проявления полиморфизма, а ReactIR подходит для исследования воздействия растворителей и пересыщения. 

Отраслевые публикации о применении спектроскопии in situ для изучения реакций синтеза

Ниже приведен список публикаций, в которых спектроскопия in situ применялась для исследования реакций синтеза.

• Squitieri, R., Shearn-Nance, G., Hein, J., Shaw, J., Synthesis of Esters by in Situ Formation and Trapping of Diazoalkanes, J. Org. Chem. 2016, 81, 5278−5284.
• Alison R. Schultz, Sachin Bobade, Philip J. Scott, and Timothy E. Long, Hydrocarbon-Soluble Piperazine-Containing Dilithium Anionic Initiator for High Cis-1,4 Isoprene Polymerization, Macromol. Chem. Phys. 2018, 219, 1700201.
• Darren Willcox, Ryan Nouch, Alexander Kingsbury, David Robinson, Joe V. Carey, Steve Brough, and Simon Woodward, Kinetic Analysis of Copper(I)/Feringa-Phosphoramidite Catalyzed AlEt3 1,4-Addition to Cyclohex-2-en-1-one, ACS Catal. 2017, 7, 6901–6908.
• Alyssa M. Hua, Duy N. Mai, Ramon Martinez, and Ryan D. Baxter, Radical C-H Fluorination Using Unprotected Amino Acids as Radical Precursors, Org. Lett., 2017, 19 (11), pp 2949–2952.
• K. Michael Schäfer, Leonie Reinders, Jan Fiedler, and Mark R. Ringenberg, Twisting and Tilting 1,1’-Bis(dialkylphosphino) ferrocene Bound to Low Valent Tricarbonylmaganese(I to -I), Inorg. Chem. 2017, 56, 14688–14696.
• Alison R Schultz, Mingtao Chen, Gregory B Fahs, Robert B Moore and Timothy E Long, Living Anionic Polymerization of 4-Diphenylphosphinostyrene for ABC Triblock Copolymers, Polym. Int. 2017, 66, 52–58.
• Noriki Kutsumura, Yasuaki Koyama, Yuko Suzuki, Ken-ichi Tominaga, Naoshi Yamamoto, Tsuyoshi Saitoh, Yasuyuki Nagumo, and Hiroshi Nagase, Favorskii-Type Rearrangement of the 4,5-Epoxymorphinan Skeleton, Org. Lett. 2018, 20, 1559-1562.
• Justin R. Griffiths, Elan J. Hofman, Jerome B. Keister, and Steven T. Diver, Kinetics and Mechanism of Isocyanide-Promoted Carbene Insertion into the Aryl Substituent of an N‑Heterocyclic Carbene Ligand in Ruthenium-Based Metathesis Catalysts, Organometallics 2017, 36, 3043–3052.

Избранная статья: «Изучение образования α,β-ненасыщенного имина»

Определение относительных скоростей и углубленное изучение механизмов реакции

В предыдущей работе исследователи описали каталитический метод синтеза хиральных γ-аминоспиртов путем формирования α,β-ненасыщенных иминов in situ. По мнению авторов, в научной литературе не хватает публикаций, посвященных сравнительному анализу кинетики и механизмов реакции при добавлении 1,2- и 1,4-первичных аминов к α,β-ненасыщенным альдегидам и кетонам. Авторы использовали спектрометр ReactIR для исследований in situ, а также ЯМР-спектроскопию и расчеты методами теории функционала плотности (DFT), чтобы подробнее описать процесс добавления первичных аминов к α,β-ненасыщенным альдегидам и кетонам (1,2- в сравнении с 1,4-) и изучить относительные скорости этих реакций.

Данные, полученные с помощью спектрометра ReactIR, показали, что при добавлении бензиламина к кротоновому альдегиду происходило только добавление 1,2-, тогда как при добавлении бензиламина к метилвинилкетону происходило только добавление 1,4-.

Calow, A., Carbó, J., Cid, J., Fernández, E., Whiting, A., Understanding α,β-Unsaturated Imine Formation from Amine Additions to α,β-Unsaturated Aldehydes and Ketones: An Analytical and Theoretical Investigation, J. Org. Chem. 2014, 79, 5163−5172. https://doi.org/10.1021/jo5007366.

Без ручных операций

автоматизированные рабочие станции синтеза

Интеллектуальные рабочие станции химического синтеза в сочетании с автоматическими системами дозирования и отбора проб просто, безопасно и точно контролируют параметры реакции и собирают данные о ее протекании круглосуточно и без вмешательства оператора.

• Автоматическая регистрация рецептуры, условий эксперимента и данных анализа позволяет легко воспроизводить эксперименты и публиковать результаты.
  
• Реакции можно проводить при любой температуре в диапазоне от –40 до +180 °C без использования ледяной или масляной бани и колбонагревателя.
  
• Контрольные параметры (температура, дозирование, отбор проб и перемешивание) задаются отдельно для каждой емкости.
  
• При многопараметрическом анализе, например при моделировании экспериментов (DoE), точное и воспроизводимое управление параметрами помогает получить точные результаты. 
  
• Взаимозаменяемые шланги, стеклянные реакторы и пробирки позволяют проводить синтез в любых объемах — от 0,5 до 1000 мл.
  
   

Отраслевые публикации о применении автоматизированных рабочих станций синтеза

Ниже приведен список публикаций, в которых для исследования реакций синтеза применялись автоматизированные рабочие станции.

• Mills J. E., Drug Evaluation — Chemical Development, Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development, L.L.C., Welsh and McKean Roads, Spring House, PA 19440-0776, 2004.
  
• Owen et al., Organic Process Research & Development, 2001, 5, pp. 308−323.
  
• Lewis G. A., Mathieu D., Phan-Tan-Luu R. — Pharmaceutical Experimental Design, Dekker Inc., New York.
  
• Hwang R., Noack R. M. — International Journal of Experimental Design and Process Optimisation, 2011, Vol.2, No.1, pp. 58−65.
  
• Guidance for Industry, Q8 (R2) Pharmaceutical Development, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, November 2009, Revision 2.
  
• Charles D. Papageorgiou et al. Development and Scale-up of an Efficient Miyaura Borylation Process Using Tetrahydroxydiboron, Org. Process Res. Dev. 2017, 21, 65–74.
  
• Thomas, et al. Scalable and Selective Preparation of 3, 3′, 5, 5′-Tetramethyl-2, 2′-biphenol. Organic Process Research & Development 21.1 (2016): 79–84.
  
• Buetti-Weekly, Michele T., et al. Development of a safe and scalable process for the preparation of allyl glyoxalate. Organic Process Research & Development 22.1 (2017): 82–90.
  
• Yang., et al. Evaluation of Potential Safety Hazards Associated with the Suzuki−Miyaura Cross-Coupling of Aryl Bromides with Vinylboron Species. Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 351–359.
  

Информационный документ: «Современная лаборатория синтеза»

Трудно создавать инновационные решения, если возможностей оборудования не хватает для проведения нужных экспериментов. С каждым днем сложность реакций синтеза возрастает. В этом информационном документе рассказывается об инновационных методах, с помощью которых химики решают новые задачи:

• автоматизированное планирование и проведение реакции;
• сбор комплексных данных в каждом эксперименте;
• инструменты синтеза, способные решить типичные проблемы, возникающие в ходе эксперимента.

Чтобы узнать, как интеллектуальные средства синтеза в сочетании с возможностями цифровых технологий могут преобразить лабораторные процессы по разработке химических веществ, скачайте информационный документ «Современная лаборатория синтеза: новая рабочая среда для химиков».