Механизмы реакций и пути их протекания

Механизм реакции (или путь химической реакции) — это последовательность этапов протекания химической реакции на молекулярном уровне. На каждом этапе происходит создание или разрушение молекулярных связей. Механизм реакции постулируется и затем подтверждается или опровергается. Корректное определение предполагаемого механизма/пути химической реакции возможно только в том случае, если все ее отдельные этапы в совокупности соответствуют общему уравнению реакции, а уравнение скорости для самого медленного этапа реакции соответствует экспериментально измеренной общей скорости процесса.

Отдельные этапы, из которых состоит большинство механизмов реакций, делятся на мономолекулярные и бимолекулярные. Мономолекулярный процесс происходит, когда молекула либо диссоциирует с образованием двух компонентов, либо претерпевает внутреннюю перегруппировку. Кинетическое уравнение мономолекулярной реакции является уравнением первого порядка, так как оно описывает только зависимость от концентрации одного вещества в виде d[A]/dt = –k[A], где k — константа скорости реакции. Бимолекулярный процесс происходит при объединении двух молекул, а соответствующее кинетическое уравнение выглядит как d[A]/dt = –k[A][B] (второй порядок), либо второй порядок относится к одной из молекулярных частиц: d[A]/dt = –k[A]².

Существует несколько механизмов, обычно используемых для описания химических реакций. Например, в реакциях нуклеофильного замещения нуклеофил отдает пару электронов молекуле субстрата, и замещаемая группа уходит с электронной парой. В механизме S_n2 бимолекулярное замещение является одностадийным процессом, при котором образования промежуточных соединений не происходит. Воздействие нуклеофила и уход замещаемой группы происходят одновременно. В механизме мономолекулярного замещения S_n1 происходит замедленная ионизация субстрата, при которой образуется ион карбония переходного состояния, быстро подвергающийся воздействию нуклеофила. Стадией, определяющей скорость данной реакции, является образование иона карбония переходного состояния.

Еще один распространенный механизм реакции — электрофильное замещение. В механизме SE2, как и в механизме S_n2, новая химическая связь образуется одновременно с разрывом старой. В механизме S_n2 входящая группа воздействует на позицию, расположенную под углом 180 градусов от замещаемой группы, ввиду наличия отталкивающихся электронных облаков, так что расположение лигандов в молекуле получается другим. В механизме SE2 входящая группа может двигаться с той же стороны, в результате чего конфигурация сохраняется. 

Химические реакции — это сложные процессы, причем часто несколько реакций протекают параллельно, что еще больше усложняет их изучение. При таких сложности и многообразии химических реакций исследователь должен понимать фундаментальные причины взаимодействия молекул, чтобы возможные результаты реакции были для него логичными и предсказуемыми. Детально изучив механизмы взаимодействий, происходящих на каждой стадии реакции, исследователь сможет влиять на ее конечный результат.

Например, на некоторых стадиях реакции могут образовываться важные промежуточные частицы или соединения, которые оказываются переходными состояниями на пути к конечному продукту реакции или же ее побочными продуктами. Если ученый понимает механизмы последовательных стадий химической реакции, он может изменять условия ее протекания, чтобы воздействовать на степень чистоты получаемых веществ, на скорость реакции и на ее результат в целом.

Механизм реакции постулируется и затем либо подтверждается, либо опровергается. Необходимые экспериментальные данные обычно получают посредством измерения скоростей образования ключевых компонентов реакции. На основании этих данных рассчитываются уравнения скорости отдельных стадий в рамках предполагаемого общего механизма реакции.

Эти скорости обычно измеряются или в ходе процесса, или автономно. Измерения в ходе процесса широко применяются на практике, так как позволяют получить существенный объем данных с привязкой по времени. При использовании измерений в ходе процесса для выявления основных факторов, определяющих механизм реакции, достаточно провести всего несколько экспериментов. Кроме того, прямые методы измерений не влияют на промежуточные неустойчивые компоненты, которые зачастую играют важную роль в механизме реакции. Среди других методов измерений в ходе процесса следует упомянуть УФ-ВИД спектроскопию, спектроскопию ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектрометрию (МС). Выбор методики зависит от типа исследуемой реакции и типа данных, которые необходимо получить.

В некоторых случаях, когда, например, требуется отслеживать низкие концентрации молекул или проводить физическое разделение компонентов сложных реакционных смесей, отбор образцов реакционной смеси через определенные промежутки времени в сочетании с пробоподготовкой является наилучшим способом получения информации о кинетике реакции. Но эта процедура может занимать много времени и представлять сложности, если необходимо исследовать следующие типы химических процессов:

• реакции с образованием суспензий;
• реакции, протекающие при повышенном давлении;
• низкотемпературные реакции и реакции с нестойкими промежуточными продуктами;
• реакции с сильными экзотермическими эффектами.

Система EasySampler обеспечивает автоматизированный отбор проб из реакционной среды и позволяет избежать многих из вышеперечисленных трудностей. При использовании системы EasySampler в сочетании с химическими реакторами, позволяющими проводить реакции с регулируемыми параметрами, можно получать точные данные о кинетике реакций с участием сложных реакционных смесей.

В целях получения исчерпывающего представления о кинетике и механизмах реакции приборы для ИК-спектроскопии часто используются в сочетании с автономными методами анализа. Кроме того, использование системы EasySampler в сочетании с автономными измерениями методом ВЭЖХ позволяет получать данные, необходимые для уточнения спектроскопических методов, применяемых в ходе процесса. Эти методы, в свою очередь, дают возможность изучать временную зависимость концентрации, а не поглощательной способности.

ReactIR — это система для измерений в режиме реального времени in-situ, позволяющая получать посекундные колебательные спектры химической реакции в среднем ИК-диапазоне при условиях, в которых протекает реакция. Отслеживая изменения отдельных компонентов реакции в зависимости от времени и других переменных, можно получать подробную информацию об отдельных стадиях реакции, необходимую для подтверждения гипотез о ее механизме. Изучение реакции происходит без отбора проб, поэтому можно сохранить и идентифицировать нестойкие промежуточные продукты реакции, являющиеся ключом к пониманию ее механизма.

• Изучайте химические реакции в реальных условиях.
• Идентифицируйте, отслеживайте и измеряйте характеристики ключевых компонентов реакции, включая ее побочные продукты.
• Изучайте промежуточные соединения, являющиеся ключом к пониманию механизма реакции.
• Получайте данные о кинетике отдельных стадий реакции для обоснования ее предполагаемого механизма.
• Проверяйте влияние отдельных параметров реакции на ее конечный результат и предполагаемый механизм.

Посмотрите онлайн-демонстрацию работы оборудования в любое удобное время.

Ручной отбор проб из реакционной среды и пробоподготовка методом ВЭЖХ для оценки степени превращения и профилирования примесей является обычной практикой. Ручной отбор проб не всегда точен, может представлять сложность и даже опасность при изучении реакций, которые предполагают образование суспензий, протекают при высокой или низкой температуре, при повышенном давлении, в присутствии токсичных реагентов или с сильными экзотермическими эффектами. Отбор пробы из реакционной смеси вручную требует времени на гашение реакции в образце, и такие задержки могут приводить к разбросу результатов и неточности аналитических данных. Система EasySampler решает эту задачу, используя надежную автоматизированную методику отбора представительных проб из реакционной среды даже в сложных условиях.

Система EasySampler обеспечивает автоматизированный отбор проб с заданными интервалами времени для дальнейшей пробоподготовки с целью анализа следующих факторов:

• выход и качество продукта;
• профилирование примесей;
• контроль образования побочных продуктов;
• ход реакции и степень превращения;
• кинетика и механизм реакции;
• компоненты реакции — для уточнения спектроскопических методов, применяемых в ходе процесса (ReactIR, ReactRaman).

ReactIR и ReactRaman — это системы для измерений в режиме реального времени in-situ, позволяющие получать посекундные спектры химической реакции в реальных условиях ее протекания. Отслеживая изменения отдельных компонентов реакции в зависимости от времени и других переменных, можно получать подробную информацию об отдельных стадиях реакции, необходимую для подтверждения гипотез о ее механизме. Изучение реакции происходит без отбора проб, поэтому можно сохранить и идентифицировать нестойкие промежуточные продукты реакции, являющиеся ключом к пониманию ее механизма.

• Изучайте химические реакции в реальных условиях.
• Идентифицируйте, отслеживайте и измеряйте характеристики ключевых компонентов реакции, включая ее побочные продукты.
• Изучайте промежуточные соединения, являющиеся ключом к пониманию механизма реакции.
• Получайте данные о кинетике отдельных стадий реакции для обоснования ее предполагаемого механизма.
• Проверяйте влияние отдельных параметров реакции на ее конечный результат и предполагаемый механизм.

Ниже представлен ряд отраслевых публикаций, в которых для изучения механизмов реакций применяли измерения в ходе процесса:

• Hammarback, L.A., Robinson, A., Lynam, J., Fairlamb, I., Mechanistic Insight into Catalytic Redox-Neutral C−H Bond Activation Involving Manganese(I) Carbonyls: Catalyst Activation, Turnover, and Deactivation Pathways Reveal an Intricate Network of Steps, J. Am. Chem. Soc., 2019, 141 (6), pp. 2316–2328.
• McMillan, A., Steven, A., Ashworth, I., Mullen, A., Chan, L., Espinosa, M., Pilling, M., Raw S., Jones, M., Stereoretentive Etherification of an α-aryl-β-amino-alcohol using a Selective Aziridinium Ring-Opening for the Synthesis of AZD7594, J. Org. Chem, Excellence in Industrial Organic Synthesis 2019, 6/19/2018.
• Nicholls, R., McManus, J., Rayner, C., Morales-Serna, J., White, A., Nguyen B., Guanidine-Catalyzed Reductive Amination of Carbon Dioxide with Silanes: Switching between Pathways and Suppressing Catalyst Deactivation, ACS Catal. 2018, 8, 3678−3687.
• Kutsumura, N., Koyama, Y., Suzuki, Y., Tominaga, K., Yamamoto, N., Saitoh, T., Nagumo, Y., Nagase, H., Favorskii-Type Rearrangement of the 4,5-Epoxymorphinan Skeleton, Org. Lett. 2018, 20, 1559−1562.
• Hua, A., Mai, D., Martinez, R., Baxter, R., Radical C−H Fluorination Using Unprotected Amino Acids as Radical Precursors, Org. Lett., 2017, 19 (11), pp. 2949–2952.
• Wen, G., Zhang, W-X., Wu, S., A Novel Synthesis of 4-Acetoxyl 5(4H)-Oxazolones by Direct α-Oxidation of N-Benzoyl Amino-Acid Using Hypervalent Iodine, Molecules, 2017, 22, 1102.
• Griffiths, J., Hofman, E., Keister, J., Diver, S., Kinetics and Mechanism of Isocyanide-Promoted Carbene Insertion into the Aryl Substituent of an N‑Heterocyclic Carbene Ligand in Ruthenium-Based Metathesis Catalysts, Organometallics 2017, 36, 3043−3052.
• Duan, S., Place, D., Perfect, H.H., Ide, N.D., Maloney, M., Sutherland, K., Price Wiglesworth, K.E.; Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., Lynch, D., Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling, Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202.

Duan, S., Place, D., Perfect, H.H., Ide, N.D., Maloney, M., Sutherland, K., Price Wiglesworth, K.E.; Wang, K., Olivier, M., Kong, F., Leeman, K., Blunt, J., Draper, J., McAuliffe, M., O’Sullivan, M., Lynch, D., Palbociclib Commercial Manufacturing Process Development. Part I: Control of Regioselectivity in a Grignard-Mediated SNAr Coupling, Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1191−1202.

Палбоциклиб прошел ускоренную регистрацию в FDA для лечения распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе. В этом исследовании описывается программа разработки и оптимизации технологического процесса для промышленного производства препарата «Палбоциклиб» с целью улучшения масштабируемости, повышения эффективности и качества доклинических исследований. Была отмечена необходимость снижения коэффициента использования сложного интермедиата; чтобы обосновать необходимость получения второго эквивалента интермедиата, потребовался анализ механизмов реакции.

Степень превращения отслеживалась с помощью системы ReactIR, которая позволила глубже понять механизм реакции. Полученные данные подтвердили мгновенный отрыв протона у сложного интермедиата при добавлении LiHMDS. Последующее добавление пиримидина приводило к образованию небольшого количества целевого продукта и большего количества интермедиата с медленным превращением последнего в целевой продукт.

Система EasySampler позволила исследователям произвести отбор большого количества проб с немедленным гашением в них реакции. Образцы высокого качества использовались для выяснения структуры вещества и изучения механизма реакции. 

Tsang, A., Kapat, A., Schoenebeck,F., Factors That Control C−C Cleavage versus C−H Bond Hydroxylation in Copper-Catalyzed Oxidations of Ketones with O2, J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 518−526.

В данной работе исследовались механизмы, вызывающие расщепление связи α-C−C и (или) избирательное гидроксилирование третичных связей α-C−H без расщепления углерод-углеродной связи под влиянием процесса окисления кетонов кислородом, катализируемого медью. Авторы изучали влияние различных факторов на степень избирательности, связанной с гидроксилированием связей α-C−H, в сравнении с расщеплением углерод-углеродной связи в кетонах при реакции, катализируемой медью, и исследовали различные пути протекания этой реакции.

Измерения методом ИКФСпоказали присутствие полос ИК-спектра, маркирующих образование альфа-оксикетона и соединения с расщепленной углерод-углеродной связью из кетонного субстрата. Данные, полученные с помощью спектрометра ReactIR, показали, что упомянутые два продукта образуются одновременно, из чего следует, что образование соединения с расщепленной углерод-углеродной связью не связано с процессом непрерывного окисления альфа-оксикетона, но оба продукта образуются из одного и того же гидропероксидного интермедиата.