Kristallisatie en precipitatie

Kristallisatie is het proces waarbij atomen of moleculen zich in een geordend kristalstructuur rangschikken om een zo laag mogelijke energetische niveau te bereikenDe kleinste eenheid van een kristalrooster is een eenheidscel die atomen of moleculen kan accepteren die een macroscopisch kristal vormen. Tijdens de kristallisatie stapelen atomen en moleculen zich op tot een kenmerkende kristalvorm met gladde vlakken. Hoewel kristallisatie zich in de natuur voordoet, wordt dit proces in de farmaceutische en chemische industrie als een belangrijke scheidings- of zuiveringsstap gebruikt.

De gekozen proces condities tijdens een kristallisatieproces zijn direct van invloed op belangrijke productkenmerken, zoals de kristalgrootte, kristalvorm en zuiverheid. Door beter inzicht in het kristallisatieproces en de selectie van de juiste procesparameters is het mogelijk om elke keer kristallen met de juiste grootte, vorm en zuiverheid te produceren, terwijl downstream problemen, zoals lange filtratietijden of inadequate droging worden geminimaliseerd.

Kristallisaties raken elk aspect van ons leven, van het voedsel dat we eten en de medicijnen die we innemen, tot de brandstoffen die we voor onze energievoorziening gebruiken. De meeste agrochemische en farmaceutische producten doorlopen tijdens het ontwikkelings- en productieproces meerdere kristallisatiestappen. Belangrijke voedselingrediënten, zoals lactose en lysine, worden vervaardigd door middel van kristallisatie. De ongewenste kristallisatie van gashydraten in diepzeepijpleidingen vormen een groot veiligheidsrisico voor de petrochemische industrie.

Kristallisatie
Kristallisatie is een proces waarbij vaste kristallen worden gevormd vanuit een andere fase, meestal een vloeistofoplossing of smelt.

Kristallen
Kristallen zijn vaste deeltjes waarin de moleculen, atomen of ionen waaruit de deeltjes bestaan, zijn gerangschikt in een vast en ordelijk patroon of stelsel dat zich in drie richtingen continu herhaalt.

Neerslag
Neerslag is een ander woord voor kristallisatie, maar wordt meestal gebruikt wanneer kristallisatie zeer snel gebeurt door middel van een chemische reactie. Daarnaast wordt het ook wel precipitatie of bezinksel genoemd.

Oplosbaarheid
Oplosbaarheid is een maat voor de hoeveelheid opgeloste stof die in een specifiek oplosmiddel bij een gegeven temperatuur kan worden opgelost

Verzadigde oplossing
Bij een bepaalde temperatuur is er een maximumhoeveelheid opgeloste stof die in het oplosmiddel opgelost kan worden. Op dat punt is de oplossing verzadigd. De hoeveelheid opgeloste stof op dit punt is de oplosbaarheid.

Oververzadiging
Oververzadiging is het verschil tussen de werkelijke concentratie van de opgeloste stof en de evenwichtsconcentratie bij een gegeven temperatuur.

Kristallisatie doet zich voor wanneer de oplosbaarheid van een stof in een oplossing op de een of andere manier wordt gereduceerd. Vaak gebruikte methoden voor het reduceren van de oplosbaarheid zijn:

a. Koeling

b. Toevoeging van anti-solvents

c. Verdamping

d. Reactie (neerslag)

De selectie van de kristallisatiemethode hangt af van de beschikbare apparatuur voor kristallisatie, de doelstellingen van het kristallisatieproces en de oplosbaarheid en stabiliteit van de opgeloste stof in het gekozen oplosmiddel.

De kristallisatie omvat een aantal onderling afhankelijke mechanismen die elk op unieke wijze worden beïnvloed door de geselecteerde procesparameters:

• Nucleatie
• Groei
• "Oiling out"
• Agglomeratie
• Breken (van de kristallen)
• Polymorfe overgang

Deze mechanismen, die vaak niet zichtbaar zijn, spelen een belangrijke rol bij het voorspellen van de resultaten van een kristallisatieproces.

1. Kies een geschikt oplosmiddel. Overweeg hierbij hoeveel opgeloste stof opgenmen kan worden (oplosbaarheid) en hoe goed het oplosmiddel kan worden gehanteerd (veiligheid).
2. Laat het product in het oplosmiddel oplossen door de temperatuur te verhogen totdat het laatste productmolecule is verdwenen. Hierna kunnen onoplosbare onzuiverheden uit de hete oplossing worden gefilterd.
3. Reduceer de oplosbaarheid door koeling, toevoeging van anti-solvents, verdamping of middels een reactie. De oplossing raakt oververzadigd.
4. Kristalliseer het product. Naarmate de oplosbaarheid afneemt, wordt een punt bereikt waarop de kristallen nucleëren en daarna gaan groeien. Dit zou moeten resulteren in de vorming van zuivere productmoleculen terwijl de onzuiverheden achterblijven in de oplossing
5. Laat het systeem tot evenwicht komen, nadat het is afgekoeld (of nadat de kristallisatie op een andere wijze is gestopt).
6. Filter en droog het gezuiverde product.

Bij het ontwikkelen van een kristallisatieproces dat zuivere kristallen met een optimaal rendement en de juiste afmetingen produceert, dienen enkele belangrijke factoren overwogen te worden:

• Kies een geschikt oplosmiddel
• Controleer op stabiliteit en ongewenste polymorfe stoffen
• Bepaal de groei- en nucleatiekinetiek
• Definieer een entstrategie
• Optimaliseer het afkoelproces en bepaal het profiel van de anti-solvents
• Begrijp de impact van vermenging en schaal

Hieronder staan verschillende publicaties over kristallisatie:

The seminal study on the nucleation of crystals from solution
Jaroslav Nývlt, Kinetics of nucleation in solutions, Journal of Crystal Growth, Volumes 3–4, 1968.

Excellent study on how crystals grow form solution
Crystal Growth Kinetics, Material Science and Engineering, Volume 65, Issue 1, July 1984.

An excellent description of the reasons solute-solvent systems exhibit oiling out instead of crystallization
Kiesow et al., Experimental investigation of oiling out during crystallization process, Journal of Crystal Growth, Volume 310, Issue 18, 2008.

Detailed examination of why agglomeration occurs during crystallization
Brunsteiner et al., Toward a Molecular Understanding of Crystal Agglomeration, Crystal Growth & Design, 2005, 5 (1), pp 3–16.

A study of breakage mechanisms during crystallization
Fasoli & Conti, Crystal breakage in a mixed suspension crystallizer, Volume 8, Issue8, 1973, Pages 931-946.

A great overview of how to design effective crystallization processes in the high value chemicals industry
Paul et al., Organic Crystallization Processes, Powder Technology, Volume 150, Issue 2, 2005.

Techniques to ensure the correct polymorph is crystallized every time
Kitamura, Strategies for Control of Crystallization of Polymorphs, CrystEngComm, 2009,11, 949-964.

Hoewel kristallen veel belangrijke kenmerken hebben, heeft de kristalgrootte distributie waarschijnlijk de grootste impact op de kwaliteit en effectiviteit van het uiteindelijke product (en het proces dat nodig is om dit te realiseren). De kristalgrootte en -vorm hebben een grote invloed op de daaropvolgende stappen. Met name de filtratie- en droogprestaties zijn gevoelig voor veranderingen van deze belangrijke kenmerken. Ook de uiteindelijke kristalgrootte heeft vaak een grote invloed op de kwaliteit van het uiteindelijke product. In een farmaceutische verbinding zijn biobeschikbaarheid en effectiviteit gerelateerd aan de deeltjesgrootte. Vaak hebben kleinere deeltjes de voorkeur vanwege de betere oplosbaarheid en hoe ze in oplossing gaan.

De kristalgrootte distributie kan geoptimaliseerd en beheerst worden door de zorgvuldige selectie van de juiste kristallisatiecondities en procesparameters. Inzicht in de invloed van procesparameters op belangrijke transformaties, zoals nucleatie, groei en breuk, stelt wetenschappers in staat om kristallen te ontwikkelen en te produceren die de gewenste kenmerken hebben en met succes op de markt kunnen worden gebracht.

In dit voorbeeld zorgt de koelsnelheid aan het einde van de batch voor een secundaire kernvorming (gemeten door  ParticleTrack met FBRM-technologie). Dit resulteert in de vorming van veel fijne deeltjes die direct en realtime kunnen worden waargenomen met behulp van  ParticleView met PVM-technologie.

Een verhoging van de koelsnelheid zorgt voor snellere  oververzadiging , die eerder tot kernvorming leidt dan tot groei. Een zorgvuldige regeling van de koelsnelheid is cruciaal om ervoor te zorgen dat de gewenste kristalgrootte distributie kan worden gerealiseerd conform de specificaties.

De kristalgrootte distributie van ijs speelt een belangrijke rol bij de smaak en consistentie van roomijs, waarbij kristallen kleiner dan 50 μm beter zijn dan kristallen groter dan 100 μm. Voor agrochemicaliën is het essentieel dat de deeltjes klein genoeg zijn om te worden verstoven zonder de spuitmonden te verstoppen, terwijl ze tevens groot genoeg moeten zijn om niet naar aangrenzende velden af te drijven.

Hoewel het vaak lastig is om de kristalgrootte distributie bij opschaling te beheersen, is het met een goed inzicht in de kristallisatieprocessen mogelijk om een geoptimaliseerde distributie van de grootte en vorm te verkrijgen die een kosteneffectief proces met de hoogst mogelijke kwaliteit waarborgt.

Het controleren van het kristallisatie proces biedeen unieke mogelijkheid om een geoptimaliseerde distributie van de kristalgrootte en -vorm te verkrijgen en te beheersen, wat de volgende voordelen biedt:

• Kortere filtratie- en droogtijden
• Voorkomt problemen met opslag, transport en houdbaarheid
• Een consistent en reproduceerbaar proces tegen lagere kosten