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Formulación de vacunas

Soluciones de laboratorio para pruebas, control de calidad y desarrollo de vacunas

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¿Qué es la formulación de vacunas?

Las vacunas explotan el mecanismo de defensa natural del cuerpo para “enseñar” al sistema inmunológico a generar protección contra patógenos extraños específicos, principalmente bacterias y virus. Se emplean tradicionalmente para prevenir o reducir la transmisión de enfermedades infecciosas; sin embargo, algunas vacunas emergentes pueden ayudar a eliminar los tejidos cancerosos o enfermos existentes.

La formulación de vacunas es el proceso de desarrollo y producción de vacunas. Por lo general, las vacunas combinan sus componentes primarios y secundarios para lograr una alta biodisponibilidad y bioactividad de las sustancias objetivo, al tiempo que exhiben el tipo y grado adecuados de estimulación inmune. Se añaden ingredientes secundarios para asegurar la estabilidad durante el transporte y el período de conservación. Se requieren procesos de fabricación eficientes para cumplir con altos estándares regulatorios. 

Desarrollo de una formulación de vacuna: componentes principales de la formulación

Las formulaciones de vacunas suelen contener un antígeno, que puede equipararse al ingrediente farmacéutico activo (API), junto con uno o más adyuvantes, cuyo objetivo es mejorar la acción inmunogénica del antígeno. A continuación, se añaden excipientes para ayudar con la estabilidad y el almacenamiento de la formulación.

Tipos actuales de antígenos de las vacunas

Existe una amplia variedad de categorías de vacunas y, por lo general, se clasifican como vivas o no vivas para distinguir las vacunas que contienen cepas replicantes atenuadas del patógeno de las que solo contienen componentes del patógeno u organismos enteros muertos.

vacunas virales
  • Vacunas virales. Los dos enfoques principales de las vacunas de virus completos son:
    • Vacunas vivas atenuadas, que usan una forma debilitada del virus que aún puede replicarse sin causar la enfermedad.
    • Vacunas “muertas”, que usan virus que no se pueden replicar pero que desencadenan una respuesta inmune, ya que se mantienen los antígenos presentes en la estructura viral.
vacunas de vectores virales recombinantes
  • Vacunas de vectores virales recombinantes. Las vacunas de vectores virales usan un virus atenuado no relacionado (adenovirus) para interceptar la maquinaria celular y dar instrucciones a las células huésped para producir antígenos que desencadenan una respuesta inmune.
     
vacunas de subunidades/proteínas recombinantes
  • Vacunas de subunidades o de proteínas recombinantes. Las vacunas de proteínas recombinantes o las vacunas de subunidades de proteínas usan partes del patógeno producidas mediante la tecnología del ADN recombinante.
vacunas de toxoides
  • Vacunas de toxoides. Las vacunas de toxoides se preparan a partir de toxinas atenuadas secretadas a partir de bacterias. La tecnología ha avanzado y las vacunas de este tipo se usan para enfermedades como el tétanos y la difteria en todo el mundo.
vacunas bioconjugadas
  • Vacunas bioconjugadas. Las vacunas bioconjugadas modifican o combinan dos o más componentes diferentes de la vacuna mediante procesos mecánicos, químicos o biocatalíticos (enzimáticos).
Vacunas de ARNm y vacunas de ADNp
  • Vacunas de ARNm y vacunas de ADNp. Las vacunas de ácidos nucleicos incluyen las vacunas de ARNm y ADNp (ADN plasmídico circular). Estas vacunas usan material genético, ya sea ARN o ADN, para proporcionar a las células las instrucciones necesarias para producir un antígeno. Una vez dentro de una célula humana, las vacunas de ARNm o ADNp usan la maquinaria de proteínas de las células para producir el antígeno que desencadenará una respuesta inmune.

El flujo de trabajo de fabricación es similar para todas las clases de vacunas. Se identifica, produce, purifica y formula un antígeno. Hoy en día, la mayoría de los antígenos se producen mediante bioprocesamiento siguiendo los pasos a continuación:

  • El procesamiento anterior usa cultivos de bacterias, levaduras o células para producir un antígeno (virus, bacterias, proteínas recombinantes, toxina atenuada) o para amplificar el ADNp necesario para las vacunas de ARNm. El control en línea de parámetros como el pH, el contenido de oxígeno disuelto y el porcentaje de CO2 en los medios de cultivo es necesario para optimizar las condiciones y el rendimiento del cultivo.
  • El procesamiento posterior comienza a aislar y purificar el compuesto de interés (antígeno, ADNp) del entorno a granel. El compuesto de interés se puede procesar más si es necesario (por ejemplo, inactivación del virus, linealización de ADNp y transcripción de ARNm).
  • En la formulación, el antígeno se combina con algunos adyuvantes, estabilizadores y excipientes para mejorar la eficacia y el almacenamiento de la vacuna.

Adyuvantes de vacunas disponibles

Además de los antígenos, que se consideran los API e inducen la respuesta inmune adaptativa, la mayoría de las vacunas también contienen adyuvantes, que ayudan a estimular una respuesta inmune más fuerte.

Hay seis clases principales de adyuvantes:

  1. Adyuvantes de sales de aluminio: las sales de aluminio suelen precipitarse y requieren un control de ingeniería de partículas. 
  2. Aceites u otras sustancias en emulsión: estos pueden provenir de numerosas fuentes y requieren la caracterización de las impurezas y la ingeniería del tamaño de las partículas después de la extracción y purificación.
  3. Liposomas u otras nanopartículas de lípidos: estas partículas pueden producirse mediante síntesis química de componentes lipídicos centrales o mediante biocatálisis o fermentación bacteriana.
  4. Productos adyuvantes bacterianos: estos adyuvantes se elaboran a partir de componentes recombinantes semicrudos o purificados.
  5. Complejos inmunoestimuladores (ISCOMS): estos adyuvantes de vacunas son esencialmente proteínas de citocinas completamente estructuradas o fragmentadas, otras proteínas o péptidos producidos mediante métodos de bioprocesamiento tradicionales anteriores y posteriores antes de combinarse con el o los antígenos primarios de la vacuna.
  6. Oligonucleótidos: estos nucleótidos especializados se fabrican mediante la síntesis de oligonucleótidos en fase sólida en un flujo de trabajo independiente antes de la formulación con el adyuvante primario de la vacuna.

La eficacia de los adyuvantes se suele evaluar durante los ensayos clínicos de eficacia. Por lo tanto, es importante establecer atributos de calidad para las formulaciones de adyuvantes de vacunas al principio de la fase de desarrollo clínico.

Available Vaccine Adjuvants

Estabilizadores y excipientes de vacunas

Vaccine Stabilizers and Excipients

Las vacunas pueden ser frágiles. Las diferentes formulaciones suelen mostrar diferentes estabilidades a las correspondientes condiciones de temperatura.

Mientras que las vacunas vivas atenuadas en soluciones líquidas son sensibles a la congelación, los virus inactivados, las subunidades o los toxoides son más sensibles al calor. Se agregan estabilizadores o excipientes a la formulación para minimizar el daño debido a la congelación o la exposición al calor, o para proteger el antígeno contra el cizallamiento y la deshidratación durante el secado.

El manitol, el dextrano, la lactosa, la L-leucina y la trehalosa se usan habitualmente como excipientes protectores. La elección del estabilizador depende del tipo de formulación de la vacuna y requiere una optimización cuidadosa de los parámetros de la formulación en la primera etapa del desarrollo del producto para evaluar qué excipiente o combinación de excipientes estabiliza mejor el antígeno en estado vitrificado.

Combinación de componentes de vacunas

Dos puntos clave en la formulación de vacunas son la adición de adyuvantes para aumentar la inmunogenicidad del antígeno y la adición de excipientes para mejorar la estabilidad del producto final, lo que influye en las condiciones de almacenamiento.

Por lo general, las vacunas vivas atenuadas son las únicas que no requieren adyuvantes adicionales en la formulación para aumentar la respuesta inmune. Sin embargo, sus condiciones de almacenamiento exigen una cadena de frío bien mantenida.

Varios pasos y procesos de caracterización y cribado pueden ayudar a asegurar que las formulaciones finales de las vacunas ofrezcan el rendimiento requerido una vez combinadas. Los pasos para elegir un adyuvante y preparar las formulaciones se describen a continuación.

1. Cribado y selección de adyuvantes

Cribado adyuvante

El cribado y la selección de adyuvantes a menudo deben equilibrar las necesidades clínicas y de fabricación contradictorias. Por ejemplo, cuando se usa un antígeno de subunidad recombinante, que normalmente se combina con un adyuvante de sal de aluminio, los atributos de calidad críticos (CQA), como los pequeños tamaños de micropartículas del adyuvante con altas relaciones de área de superficie a volumen y capacidad de adsorción de antígeno, promueven una alta bioactividad. Sin embargo, las partículas pequeñas suponen un reto para el control del rendimiento del fármaco final, la eficacia de la filtración y el llenado y acabado de los viales.

Al elegir el adyuvante, se deben tener en cuenta los atributos químicos y físicos, así como los parámetros del proceso, como la temperatura, la dinámica de mezcla, el control de la concentración, las velocidades de dosificación de los reactivos, las transferencias de masa y la cinética de partículas y reacciones.La caracterización eficiente y repetible de los parámetros del proceso y las transformaciones que resultan pueden permitir la definición y el control del atributo deseado. Los reactores de laboratorio automatizados son muy útiles para investigar el efecto de los parámetros químicos y físicos en la preparación de adyuvantes. 

2. Evaluación de las interacciones antígeno-adyuvante

Interacciones y cribado de antígenos y adyuvantes.

Los antígenos se adsorben en adyuvantes como AlPO4 y otros mediante intercambio de ligando junto con interacciones electrostáticas, hidrófobas o de van der Waals. Otros adyuvantes, como las nanopartículas de lípidos, pueden encapsular el antígeno de la vacuna.

Durante los estudios de formulación de la interacción antígeno-adyuvante, es importante evaluar la estabilidad de la interacción antígeno-adyuvante. Se deben abordar cuestiones como:

  • Si la interacción es permanente o reversible, así como su fuerza y estabilidad.
  • La cinética de reacciones o mecanismos de transformación de partículas.
  • Intermedios o transformaciones del complejo antígeno-adyuvante antes de que alcance un equilibrio.
  • Si las formulaciones pueden inactivar o bloquear el complejo antígeno-adyuvante en una configuración más estable para mejorar la bioactividad.

Las mediciones de procesos en tiempo real e in situ mediante el análisis espectroscópico y la ingeniería de partículas PAT (tecnología analítica de procesos) ayudan a caracterizar las interacciones antígeno-adyuvante.

3. Optimización de la estabilidad de la vacuna

Optimización de la vacuna frente a varios factores

Como ya hemos dicho, las vacunas pueden ser frágiles. Se añaden estabilizantes o excipientes para:

  • Minimizar la agregación o degradación de un medicamento durante la producción.
  • Mejorar la solubilidad de un fármaco activo.
  • Mantener un pH adecuado
  • Conservar la conformación estable o la estructura secundaria.
  • Mantener una alta adsorción de adyuvante de antígeno.
  • Prolongar el período de conservación durante el almacenamiento a largo plazo.

A menudo, la selección de excipientes y estabilizadores considera el resultado final de la vacuna según lo determinado por métodos analíticos fuera de línea, pero puede no abordar ni caracterizar adecuadamente el proceso o procedimiento en sí.Comprender la cinética, el mecanismo de ruta o las interacciones moleculares in situ es fundamental para establecer controles de proceso sólidos.

4. Filtrado para concentraciones finales

Los procesos de concentración ascendente por ultrafiltración que usan filtración de flujo tangencial (TFF), filtros de fibra hueca u otros métodos se usan comúnmente en la formulación de vacunas. La concentración ascendente se puede realizar de forma independiente o en conjunto con la diafiltración, también usando métodos de filtración similares.

La necesidad de un mayor rendimiento, caracterización de procesos y control es un factor determinante de la tecnología analítica en tiempo real en las operaciones de unidades de intercambio de soluciones tampón. El análisis de soluciones de antígenos proteicos, virales o polisacáridos de mayor concentración es una ventaja para los procesos biológicos medidos con herramientas PAT de espectroscopia vibratoria, ya que facilita el análisis simultáneo y en tiempo real de proteínas y excipientes en una solución acuosa.

5. Formulaciones finales liofilizadas

Las vacunas se estabilizan normalmente en forma de polvo mediante liofilización. La adición de crioprotectores en la formulación de la vacuna desempeña un papel muy importante en el desarrollo de una formulación en polvo estable.

Un crioprotector estabiliza la molécula de la vacuna a través de la vitrificación y desacelera la agregación de proteínas o membranas lipídicas. El comportamiento de cristalización del excipiente, así como la temperatura de colapso (Tc) y la temperatura del vidrio (Tg) de la solución congelada concentrada son variables significativas que influyen en la estabilidad de la formulación. La determinación de estos valores mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) antes de la congelación proporciona indicaciones de la estabilidad de la formulación y tiene el potencial de determinar el éxito de todo el proceso de liofilización.

Desafíos del desarrollo de formulaciones de vacunas

El desarrollo de la formulación de vacunas implica varios deberes y responsabilidades. Como tal, los desafíos encontrados en el desarrollo de formulaciones son variados y específicos de las tareas en cuestión.

Los desafíos principales compartidos en los pasos de formulación incluyen:

  • Diseño y manipulación específicos para cada formulación. Cada método de formulación de reacción y vacuna requiere un diseño y una manipulación específicos, incluidas las condiciones que también pueden ser únicas para cada esquema de reacción y requieren una caracterización única.
  • El muestreo como cuello de botella. El muestreo suele convertirse en un cuello de botella crítico. La HPLC y la caracterización de partículas fuera de línea son métodos analíticos estándar que se usan ampliamente en el desarrollo de formulaciones. Se toman muchos miles de muestras, la mayoría a mano, y se preparan manualmente para HPLC fuera de línea o técnicas de caracterización de partículas fuera de línea.
  • Falta de mediciones in situ. La cinética de reacción y los mecanismos de adsorción de antígenos son difíciles de caracterizar sin mediciones in situ.
  • Información limitada por muestreo intermitente. Del mismo modo, los eventos intermedios o del proceso pueden pasar desapercibidos con el muestreo intermitente y es posible que no produzcan una comprensión real de los mecanismos del proceso.
  • Elección de la vesícula portadora correcta para proteger la carga útil que no solo puede resistir las condiciones de producción y entrega, sino que también puede orientarse al sitio

La caracterización de partículas in situ, o PAT combinada con técnicas de caracterización como la espectroscopia, puede ayudar a abordar estos desafíos y agilizar el desarrollo de formulaciones de vacunas eficaces, que pueden ser de vital importancia cuando se enfrentan a un brote activo de una enfermedad potencialmente mortal.

Optimización del desarrollo de formulaciones de vacunas

La optimización del desarrollo de vacunas requiere un conocimiento profundo de la inmunología, el bioprocesamiento, la bioconjugación, la síntesis de adyuvantes, la adsorción de antígeno-adsorción, excipientes/estabilizadores, concentraciones elevadas, intercambio de tampones y otros parámetros del proceso. Varias tecnologías ayudan a asegurar el éxito en el desarrollo de vacunas.

Caracterización de partículas in situ mediante PAT

La caracterización de partículas in situ y la espectroscopia con PAT se suelen usar en combinación con reactores de laboratorio automatizados. El bote eliminó la necesidad de operaciones manuales intensivas y repetitivas, además de acelerar la caracterización del proceso. PAT se puede usar para respaldar actividades de desarrollo de formulaciones de vacunas, tales como:

  • Estudios de estabilidad. Los estudios de estabilidad basados en DoE (diseño de experimentos) para evaluar la temperatura, la hidrólisis, la oxidación, la desamidación o la degradación por luz, así como las evaluaciones de las impurezas o los subproductos de la degradación como consecuencia del análisis, se mejoran mediante métodos de caracterización en línea.
  • Definición de parámetros críticos de proceso (CPP). El uso de PAT para definir los PCP ayuda a evaluar con precisión las transformaciones cruciales, la cinética de formación de micropartículas, la estequiometría de la sustancia farmacéutica, las transformaciones no controladas, la adsorción molecular, la unión de antígenos o los cambios no deseados en la estructura secundaria.
  • Análisis y valoración de datos. La reducción de las necesidades de muestreo que ofrecen PAT y los reactores automatizados facilita los datos estructurados y de búsqueda, además de mejorar el análisis y la manipulación de los datos.
  • Medición de parámetros de proceso y atributos de calidad. Los atributos que incluyen el tamaño de las partículas, la aglomeración, la estructura del antígeno, las interacciones antígeno-adyuvante y la solubilidad se evalúan y caracterizan fácilmente.

Calorimetría diferencial de barrido (DSC) y temperatura

Para ayudar a asegurar la calidad de las formulaciones de la vacuna en forma de polvo, la temperatura de la formulación nunca debe elevarse por encima de su temperatura de transición vítrea durante el proceso de secado y durante el almacenamiento.

El análisis DSC de la formulación antes de los pasos de secado permitirá determinar la temperatura de transición vítrea de una solución congelada y concentrada, así como la del polvo final, lo que ayudará a optimizar los parámetros de secado y las condiciones de almacenamiento.

Valoración de Karl-Fischer (KF) y contenido de agua

Los procesos de secado nunca eliminan el 100 % del agua contenida en la muestra. El agua restante influye en el período de conservación, la estabilidad física y química y la calidad general de la vacuna. Un contenido de humedad demasiado bajo puede causar problemas de procesamiento o agregación, mientras que un contenido de humedad demasiado alto provocará la degradación del producto debido al período de conservación y las inestabilidades de almacenamiento.
La referencia para medir la humedad residual en productos farmacéuticos liofilizados para asegurar que permanecen estables y eficaces es la valoración coulométrica de Karl Fisher.

Desafíos del control de calidad de las vacunas

Según los fabricantes de vacunas, el control de calidad y las pruebas pueden llevar hasta más de la mitad del tiempo de producción de la vacuna. La responsabilidad legal de mantener la eficacia de los productos en todas las etapas de la producción suele recaer en el fabricante. Por lo tanto, el análisis de las materias primas de las vacunas y el producto terminado se vuelve crucial. Las siguientes tecnologías ayudan a abordar los desafíos del control de calidad en el desarrollo y la fabricación de vacunas.

Espectroscopia ultravioleta-visible

Entre las técnicas analíticas disponibles actualmente, la espectrofotometría UV-VIS se considera un método estándar para la medición de la concentración de proteínas y el contenido de ácidos nucleicos. Esto es importante porque, por ejemplo, las vacunas de ARNm requieren ADN/ARN altamente purificado para mantener la potencia.
La espectrofotometría UV-VIS también sirve para el análisis de enzimas, nucleótidos y plásmidos, así como para los perfiles de pureza/impureza de materias primas como el etanol y la sacarosa. Esta flexibilidad junto con la facilidad de análisis ha convertido la espectrofotometría UV-VIS en un análisis de elección para la caracterización tanto de las vacunas finales como de varios componentes de la vacuna a lo largo de la cadena de desarrollo.

Valoración de Karl-Fischer (KF)

Muchos ingredientes farmacéuticos son hidratos o contienen agua en forma adsorbida. El agua puede influir en el comportamiento de los excipientes, así como en el período de conservación y la estabilidad de las vacunas. Analizar el contenido de humedad y comprender cómo influye la humedad en el producto es esencial para definir las especificaciones y limitaciones de la vacuna.
La valoración de Karl-Fischer es uno de los métodos de determinación de agua más usados. La determinación del contenido de agua resulta importante para demostrar la conformidad con los estándares de la farmacopea. Un ejemplo en el que la valoración de Karl-Fischer es para la caracterización del polisorbato 80, un excipiente de uso común en la formulación de vacunas.
El contenido de humedad de los excipientes y de la formulación final en polvo también se puede medir usando un analizador de humedad donde la monografía menciona un método de “pérdida por secado” usando un horno de secado. Estas mediciones proporcionarán información sobre las condiciones de almacenamiento y el período de conservación.

Cumplimiento de las normativas de desarrollo de vacunas

El campo del análisis farmacéutico está altamente estandarizado a nivel internacional. Los fabricantes de vacunas deben proporcionar información sobre el contenido de API y los aditivos presentes en las formulaciones de las vacunas, lo que requiere pruebas rigurosas.

Las autoridades reguladoras publican directrices específicas que incluyen ensayos para evaluar el adyuvante y la estabilidad del complejo adyuvante-antígeno para regular la selección del adyuvante y el control de calidad. El adyuvante solo y en la formulación final también debe someterse a una evaluación preclínica y clínica para ofrecer seguridad y eficacia, así como para medir su capacidad para estimular el sistema inmunológico frente a un antígeno específico.

Las empresas deben cumplir con las normativas de la farmacopea local o global que dictan la composición química de las sustancias permitidas para su uso en la fabricación de productos, así como con las técnicas analíticas y los métodos empleados en el control de calidad se definen en los métodos de ensayo internacionales. Entre las farmacopeas regentes, se pueden incluir la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), la Farmacopea Europea, la Farmacopea Japonesa, la Farmacopea China, la Farmacopea India y la Farmacopea Internacional (emitida por la Organización Mundial de la Salud) o las farmacopeas de otros países. Gracias a los esfuerzos activos por la armonización global, las normativas se han vuelto en gran medida coherentes entre las diferentes farmacopeas.

Para que las autoridades reguladoras aseguren la eficacia, aceptación y seguridad de las vacunas, es importante evaluar la calidad en todas las etapas del desarrollo. METTLER TOLEDO proporciona instrumentos para la investigación y el desarrollo críticos de la caracterización analítica en profundidad, el control de calidad (QA) y el control de calidad (QC).

Meeting Vaccine Development Regulations

Soluciones para el desarrollo de formulaciones de vacunas y el control de calidad

El desarrollo de la formulación de la vacuna requiere la caracterización de los componentes individuales de la vacuna, los complejos adyuvante-antígeno, la cinética del proceso, las interacciones moleculares y otros atributos de calidad. Calorimetría diferencial de barrido (DSC). La DSC3+ de METTLER TOLEDO mide los cambios de entalpía en muestras debidos a modificaciones en sus propiedades químicas y físicas en función del tiempo o la temperatura. Conocer las características térmicas de la formulación de una vacuna ayuda a definir los parámetros de secado de la vacuna y a lograr una mayor estabilidad.

  • Valoración de Karl-Fischer (KF). La capacidad de determinar el contenido de humedad residual de una vacuna con una exactitud aceptable es fundamental para la seguridad. Con un número cada vez mayor de muestras para analizar, los científicos están bajo una gran presión de tiempo para entregar resultados, al tiempo que mantienen la exactitud y la seguridad. Los valoradores coulométricos de Karl-Fischer de METTLER TOLEDO ofrecen una determinación del agua exacta con rendimiento maximizado, flujos de trabajo eficientes y datos trazables que mejoran la seguridad y la productividad.

El control del efecto de los parámetros del proceso en tiempo real sobre los excipientes, estabilizadores, adyuvantes y las interacciones antígeno-adyuvante no es factible con los métodos clásicos de análisis y caracterización fuera de línea. En cambio, los métodos de DoE y sus variables interdependientes se entienden y optimizan mejor a través de tecnologías que miden el proceso en tiempo real tal como existen in situ.

  • Sistemas de termostato. El termostato fácil de usar mejora la gestión de la temperatura, además de eliminar los baños de hielo y otras manipulaciones engorrosas para asegurar que los PCP como la temperatura, el pH, la velocidad de mezcla y la dosificación se midan con precisión, lo que permite una química de conjugación, síntesis de adyuvantes y procesos de adsorción reproducibles. EasyMax™, OptiMax™ y RX-10™ de METTLER TOLEDO hacen que estos procesos sean más fáciles, eficientes y exactos.
  • Espectroscopia in situ. La espectroscopia in situ monitoriza y supervisa las sustancias farmacéuticas, los excipientes o las especies de reacción clave de forma simultánea y en tiempo real en disolventes/soluciones tampón acuosas y orgánicas. Muy útil para caracterizar productos intermedios de procesos desconocidos, cambios en la estructura secundaria de los antígenos, porcentaje de adsorción y otras relaciones entre los componentes líquidos y sólidos de las vacunas, ReactIR™ y ReactRaman™ realizan un seguimiento de las transformaciones químicas y estructurales rápidas sin interferencia de partículas.
  • Caracterización de partículas in situ. Los sistemas de medición de partículas in situ caracterizan las partículas de adyuvantes o antígenos que pueden ser frágiles o susceptibles de cambiar cuando se miden mediante otras técnicas. También pueden caracterizar, promover o prevenir transformaciones de corta duración que pueden afectar la calidad de las partículas de la vacuna. ParticleTrack™ y EasyViewer™ controlan fácilmente el tamaño, el recuento y la distribución de las micropartículas en suspensiones heterogéneas.
Suite de software iC

La suite de software iC de METTLER TOLEDO integra el flujo de trabajo experimental de PAT y permite visualizar e interpretar los resultados, así como generar informes sobre ellos. En cada producto de iC, se combinan potentes algoritmos y representaciones gráficas con una sencilla interfaz de usuario que permite a los científicos obtener una comprensión más profunda del proceso con menos esfuerzo. La suite de software iC captura, prepara y comparte automáticamente datos experimentales entre equipos para generar conocimiento institucional y preservar resultados cruciales para las autoridades reguladoras.
Estas técnicas analíticas in situ, que se usan junto con los reactores automatizados, permiten comprender a fondo cómo las condiciones y las variables de la reacción afectan a la formulación de las vacunas, y proporcionan plataformas excelentes para ampliar los procesos complejos.

Existen diversos equipos y métodos para ayudar en la cuantificación exacta de antígenos, adyuvantes y excipientes en la fabricación de vacunas siguiendo las directrices de diferentes farmacopeas. Las técnicas comunes incluyen manipulación de líquidos, pesaje, valoración, densidad, índice de refracción, espectrofotometría UV-VIS, punto de fusión, pH, conductividad y determinación de la humedad.

  • La valoración determina la cantidad de una sustancia específica (analito) contenida en una muestra mediante la adición controlada de un reactivo (valorante) con una concentración conocida. Se suele recomendar en las monografías, por ejemplo, para la caracterización del estabilizador trometamina o para determinar las concentraciones de acetato de sodio. La valoración también caracteriza las grasas y los aceites, y proporciona los valores de ácido, hidroxilo, peróxido y saponificación de los excipientes. La línea modular Titration Excellence asegura que esté preparado para afrontar futuros retos analíticos con sensores inteligentes para todo tipo de aplicaciones.
  • El pH es importante para evaluar la estabilidad y seguridad de la formulación final de la vacuna. También es útil para verificar la calidad de ingredientes específicos de vacunas. Los sensores especializados InLab® están disponibles para aplicaciones biológicas específicas.
  • Punto de fusión, densidad e índice de refracción son parámetros físicos que se usan para caracterizar compuestos orgánicos e inorgánicos y para determinar la pureza de los ingredientes de las vacunas.
  • El análisis térmico con la DSC3+ de METTLER TOLEDO se usa para medir los cambios de entalpía en muestras debidos a modificaciones en sus propiedades químicas y físicas en función del tiempo y la temperatura. Conocer las características térmicas de la formulación de una vacuna ayuda a definir los parámetros de secado de la vacuna y a lograr una mayor estabilidad. El análisis térmico con DSC o TGA también se puede usar en sustancias separadas para determinar su pureza. Estos métodos también pueden determinar las características de sustancias separadas de la formulación final.
  • El análisis de humedad ayuda a asegurar la calidad de los excipientes y los productos finales. La capacidad de determinar el contenido de humedad residual de una vacuna con una exactitud aceptable es fundamental para la seguridad. Con un número cada vez mayor de muestras para analizar, los científicos están bajo una gran presión de tiempo para entregar resultados, al tiempo que mantienen la exactitud y la seguridad. Los valoradores de Karl-Fischer y analizador de humedad halógeno de METTLER TOLEDO ofrecen una determinación del agua exacta con rendimiento maximizado, flujos de trabajo eficientes y datos trazables que mejoran la seguridad y la productividad.
    • El analizador de humedad halógeno HX204 es ideal para muestras con bajo contenido de humedad y para industrias muy reguladas.
    • Los valoradores volumétricos compactos de Karl-Fischer se adaptan a una amplia gama de aplicaciones de contenido de agua, desde 100 ppm hasta el 100 %.
    • Los valoradores coulométricos Compact de Karl-Fischer ofrecen una valoración especialmente rápida y precisa de muestras con poco contenido en agua, desde 1 ppm hasta el 5 %.
  • La determinación espectrofotométrica UV-VIS se considera un método estándar para la medición de la concentración de proteínas y el contenido de ácidos nucleicos. El espectrofotómetro UV5 Nano es ideal para aplicaciones de ciencias de la vida en las que se analizan microvolúmenes, mientras que el espectrofotómetro UV7 es ideal para entornos regulados.
Software de laboratorio LabX

La variedad de equipos en un laboratorio de control de calidad farmacéutico a menudo presenta desafíos en términos de recopilación e integración de datos para la conformidad con el mantenimiento de registros. METTLER TOLEDO ofrece una amplia gama de instrumentos y balanzas que, en combinación con el software LabX™, ayudan a simplificar y optimizar las actividades de conformidad con la norma FDA 21 CFR parte 11.
Todos los datos de los instrumentos y balanzas Excellence se almacenan automáticamente en una base de datos centralizada. LabX prácticamente elimina el riesgo de grabación y transcripción manual de datos, lo que ayuda a los laboratorios y los sitios de producción a cumplir con los requisitos de integridad de datos de la FDA ALCOA +. Se puede acceder a los datos desde cualquier lugar las 24 horas del día, los 7 días de la semana. Los informes personalizados se generan fácilmente.
METTLER TOLEDO también ofrece balanzas y básculas exactas para satisfacer las necesidades analíticas y de producción. Obtenga más información sobre cómo nuestros instrumentos pueden adaptarse a diversas necesidades de muestras y requisitos de proceso, incluida la automatización de dosificación inteligente.

Publicaciones

Preguntas frecuentes

¿Cómo actúan las vacunas?

Cuando un organismo que causa una enfermedad (virus, bacteria, hongo, parásito) ingresa al cuerpo humano, el sistema inmunológico lo identifica como dañino y desencadena una respuesta para superarlo. Los patógenos están formados por varias partes específicas que suelen ser exclusivas de un patógeno y una enfermedad específicos. El sistema inmunológico reconoce estas partes como extrañas (antígeno) y produce anticuerpos contra ellas.

Los anticuerpos son específicos del antígeno detectado. Los anticuerpos contra un patógeno, por lo tanto, no pueden detectar y marcar otro patógeno para su destrucción. Para cada nuevo antígeno, nuestro cuerpo necesita crear un nuevo anticuerpo específico. Cuando se vuelve a encontrar la misma enfermedad, el sistema inmunológico tiene un recuerdo de la enfermedad y está listo para reaccionar contra ella antes de que se desarrollen los síntomas.

Las vacunas contienen parte del patógeno que actúa como antígeno para desencadenar la primera respuesta inmune frente a una enfermedad, creando un “recuerdo” de esta. En el caso ideal, si una persona vacunada se enfrenta a la enfermedad más tarde, el sistema inmunológico la “recuerda” y previene la infección, aunque otros resultados deseados de la vacunación incluyen infecciones menos peligrosas y limitación de la transmisión.

¿Qué es la formulación de vacunas?

La formulación de vacunas es el proceso de desarrollo y producción que combina componentes primarios y secundarios para lograr una alta biodisponibilidad y bioactividad, al tiempo que exhibe el tipo y grado adecuados de estimulación inmune. También busca producir una excelente estabilidad y período de conservación, así como un proceso de fabricación eficiente que cumpla con los altos estándares normativos. 

Los componentes primarios (antígenos o precursores de antígenos) sirven como modalidades profilácticas o terapéuticas que provocan una respuesta inmune adaptativa. Los componentes secundarios (adyuvantes y otros excipientes) se usan para aumentar la eficacia de las vacunas mediante efectos inmunoestimuladores, inmunomoduladores o inmunopotenciadores. 

Las vacunas se emplean tradicionalmente para prevenir o reducir las enfermedades infecciosas, mientras que algunas vacunas emergentes pueden ayudar a eliminar los tejidos cancerosos o enfermos existentes.

¿Puedo usar un analizador de humedad por infrarrojos para obtener resultados fiables sobre el contenido de agua?

Un analizador de humedad que use tecnología de calefacción halógena o por infrarrojos puede proporcionar el contenido de agua, según el objetivo analítico y el carácter de la muestra.

Un analizador de humedad termogravimétrico mide la pérdida de peso por evaporación causada por el calentamiento de la muestra (es decir, la “pérdida por secado”). Si una muestra contiene solo agua como muestra volátil, un analizador de humedad proporcionará el contenido de agua. Si hay otros elementos volátiles presentes, proporcionará contenido de humedad. Por lo tanto, los analizadores de humedad también se pueden usar para determinar fácilmente el contenido de sólidos de las soluciones.

Si el objetivo es determinar el contenido de agua de una muestra que contiene otros volátiles, la valoración de Karl Fisher será un método más apropiado.

¿Cuál es el beneficio de PAT en el desarrollo de vacunas?

Al recopilar datos analíticos altamente repetibles a intervalos regulares a lo largo de cada experimento, los científicos e ingenieros obtienen la mejor comprensión y las investigaciones completas en menos tiempo. La obtención de muestras exactas y frecuentes revela información fundamental y conduce a decisiones rápidas y bien fundamentadas.

¿Qué parámetros se deben controlar durante una fermentación y por qué?

La instrumentación analítica en línea durante la fermentación pretende mantener unas condiciones biológicas ideales para las células en suspensión. Esto comporta la supervisión y el control del entorno fisicoquímico, como el pH, oxígeno disuelto y dióxido de carbono disuelto. Al mantener unas condiciones de crecimiento perfectas, la calidad del producto se puede mantener alta, se puede mejorar el rendimiento y se puede reducir el tiempo de fermentación.

¿Cuáles son los requisitos del sensor para el control en línea de una fermentación?

Para que sean aptos para su uso en la ingeniería de bioprocesos, los sensores en línea deben ser esterilizables, mostrar una baja desviación y funcionar con fiabilidad durante días o incluso semanas. Preferiblemente, los sensores deben requerir un mantenimiento sencillo y poco frecuente para que los técnicos no pierdan su valioso tiempo innecesariamente en el mantenimiento de los puntos de medición.

¿Puede el equipo de automatización de laboratorio ayudarme a asegurar la conformidad con normativas?

Sí. Los laboratorios que están sujetos a trabajos de auditoría se aseguran de obtener los resultados adecuados mediante el control estricto de sus flujos de trabajo analíticos. Al usar instrumentación de laboratorio automatizada, los propios instrumentos se seleccionan e instalan con cuidado. Por lo general, se realiza un seguimiento en detalle de su historial de uso, comprobaciones periódicas y mantenimiento.

El software complementario se supervisa con un rigor similar para verificar que cumple la normativa relativa a la integridad y seguridad de los registros de datos, además de cumplir otros requisitos aplicables: por ejemplo, las restricciones de acceso de usuario a un conjunto designado de dispositivos o métodos.

METTLER TOLEDO asegura la conformidad normativa al ofrecer asesoramiento para la elección de instrumentos, ubicación de instalación y la configuración, además de los paquetes de servicio adecuados. También ofrecemos pesas trazables y sustancias de referencia certificadas para realizar comprobaciones periódicas, paquetes de software modulares, que aseguran los datos y acomodan nuevos procesos, y la creación de PNT que potencien la calidad de los resultados.

Obtenga más información sobre soluciones de servicio y comprobaciones periódicas como CarePacs®, CertiRef™ y LinSets, o revise nuestras Buenas prácticas de medición para evaluar la exactitud de los procesos actuales y mucho más.

¿Cómo puedo asegurarme de que mi balanza cumple con los requisitos de exactitud de mis comprobaciones?

Es importante conocer el rendimiento de la balanza en relación con aplicaciones específicas. Una balanza específica puede ser adecuada para una aplicación, pero no para otra. Las Good Weighing Practice™ (GWP®) de METTLER TOLEDO pueden ayudarle a determinar si una balanza es apta para su uso.

Para obtener resultados exactos, pese dentro de un rango de pesaje seguro. El límite superior de este rango es la capacidad de la balanza y el peso máximo de la muestra nunca debe superarlo. El límite inferior se determina mediante una combinación del peso mínimo de la balanza, las tolerancias de proceso y la aplicación de un factor de seguridad. El peso mínimo pesado no debe ser menor que el límite inferior del rango de pesaje seguro.

El peso mínimo de una balanza se puede determinar en el punto de uso por parte de un técnico de servicio, y el factor de seguridad aplicada varía según la importancia de la aplicación. Para más información sobre el rango de pesaje seguro, descargue la guía “Rango de pesaje seguro: garantía de resultados exactos”.

¿Cuáles son sus ofertas de servicio y mantenimiento preventivo?

Prestamos asistencia y mantenimiento a su equipo de medición durante toda su vida útil, desde la instalación hasta la calibración, el mantenimiento preventivo y la reparación. Le ayudamos a asegurar resultados exactos y conformidad con todas las normas y estándares de la industria ofreciendo un sistema de gestión de la calidad y estándares de calibración globales.

Todos nuestros técnicos usan el mismo software, lo que asegura una trazabilidad completa. Los planes de asistencia de METTLER TOLEDO se adaptan a sus necesidades y requisitos específicos de la industria. Por ejemplo, ofrecemos un tiempo de respuesta rápido e intervención preferente con el paquete Extended Care, así como un plan de comprobación y confirmación de adecuación al uso del instrumento.

Con la formación de METTLER TOLEDO, se asegura de que los operarios y el personal técnico tengan los conocimientos y la confianza necesarios para usar su equipo de forma eficiente y eficaz. Nuestros técnicos de servicio ponen al día a su equipo y los preparan para las tareas que tienen por delante.