화학 공정 개발 및 스케일업

실험실에서 공장까지 안전하고 효율적인 공정 만들기

개요
산업 예시
인용 및 참고 자료
관련 제품
추가 정보

화학 공정 개발 및 스케일업이란?

화학 공정 개발은 화학 합성 경로의 개발, 스케일업 및 최적화에 중점을 두고 있으며, 이를 통해 안전하고 재현 가능하며 경제적인 화학 제조 공정으로 이어집니다. 표적 분자 식별 이후의 초기 단계는 실험실에 기반합니다.

화학 전문가는 경로 탐색(예: 최상의 합성 접근법 조사) 및 공정 설계 공간 정의(예: 일관되고 바람직한 결과를 보장하는 공정 조건 결정)에 중점을 둡니다. 이후 단계에서는 고품질 제품의 스케일업에 중점을 두고 추가 목적(예: 임상 연구 또는 화학 시험)을 위해 더 많은 양의 분자를 생산하는 것을 목표로 합니다.

화학 공정 개발 및 스케일업과 관련된 활동은 품질 중심 설계(QbD) 목표를 지원하기 위한 공정 이해 및 제어에 중점을 둡니다. 중요한 품질 속성 및 제품 수율에 영향을 미치는 공정 변수는 잘 정의되고 측정되며 이해됩니다. 이러한 목표를 달성하기 위해 시험설계(DoE) 접근 방식 및 공정 분석 기술(PAT)이 사용되는 경우가 많습니다. DoE는 반응 공간 내에서 최적의 값을 선별하고 식별하는 데 도움이 되며, PAT는 전체 화학 개발 공정에 걸쳐 지속적으로 모니터링할 수 있는 수단을 제공합니다.

스케일업 노력에는 잠재적인 공정 위험 조사, 반응 역학 및 열역학 이해, 불순물 식별 및 특성화, 혼합 및 물질 전달 연구, 열 전달 및 제거 연구, 그리고 결정화 및 다형체 제어를 비롯하여 실험실에서 공장으로의 전환과 관련된 다양한 활동이 포함됩니다.

화학 공정 개발은 왜 중요합니까?

화학 공정 개발은 합성 경로를 안전하고 지속 가능하며 견고하고 경제적인 화학 공정으로 전환하여 고품질 제품을 생산하는 수단이기 때문에 중요합니다. 관련된 활동은 제품의 거의 전체 수명 주기에 걸쳐 있습니다.

발견 단계에서 과학자들은 소량의 표적 화합물을 합성합니다. 예비 연구가 유망해 보인다면 더 많은 양의 화합물이 필요하게 됩니다. 분자가 개발 단계로 이동함에 따라, 과학자들은 종종 발견 경로가 규모와 관련된 문제로 인해 대규모 생산을 위한 최선의 선택이 아니라는 것을 알게 됩니다. 예를 들어, 발견 경로가 값비싼 시약을 필요로 하거나, 까다로운 작업 조건을 필요로 하거나, 더 큰 부피로 수행할 경우 잠재적인 안전 위험을 초래할 수 있습니다. 공정 화학 전문가들은 보다 큰 규모에 필요한 양, 품질, 안전성, 견고성 및 비용 목표를 달성하는 합성 경로의 개발 작업에 착수합니다.

최적의 경로를 선택한 후에는 경로를 최적화하고 스케일업하는 데 중점을 둡니다. 단순화 작업이 시작됩니다(예: 단계 결합 가능, 보다 온화한 조건에서 반응을 수행할 수 있는 촉매 식별 등). 분주율, 혼합 또는 물질 전달과 같은 규모 의존적 변수가 조사됩니다. 공정 한계를 이해하고 공정을 위한 효과적인 설계 공간을 만들기 위한 공동의 노력이 있습니다.공정 한계 정의의 일부는 잠재적인 안전 위험을 조사하고 대규모 반응에서 발생하는 발열을 이해하며 효과적으로 제어하는 것입니다. 효과적인 품질 중심 설계(QbD) 전략의 요소로서, 온라인 공정 분석 기술(PAT) 분석법을 개발하고 배치하여 공정 재현성 및 안정성을 통해 제품 품질을 보장합니다.

무료 백서: 온도 상승으로 인한 위험

화학 공정 개발 및 스케일업 시 온도 변화 및 반응을 통해 누적되는 관련 열을 이해하는 것은 공정 안전 이해에 있어 중요합니다. 이 백서는 화학 반응에서 온도 변화의 영향을 평가하는 방법에 대해 논의합니다. 실험실 및 시범 공장 모두에서 비롯된 예시를 활용해 다음 질문에 답변할 수 있습니다.

열 축적은 왜 발생합니까?
열 축적은 언제 발생합니까?
축적은 고려해야 할 중요 사항입니까? 그리고 얼마나 중요합니까?
축적에 대한 잘못된 계산은 어떠한 영향을 미칩니까?

화학 공정 개발의 과제 및 목표는 무엇입니까?

화학 개발 및 공정 스케일업은 연구원에게 많은 과제를 안겨주며 다음과 같은 다양한 주제에 걸쳐 있습니다.

화학 공정 개발 기술

실시간 반응 분석을 통한 자동 합성 워크스테이션

현장 (In-situ) 라만 분광기 — 다상 반응, 다형체의 현장 (In-situ) 분석
현장 (In-situ) FTIR 분광기 — 현장 (In-situ) 반응 역학, 메커니즘 및 경로
PVM 입도 분석기 — 입자 형성 및 성장의 인라인 이미징 및 분석
FBRM 입도 분석기 — FBRM® 기술을 통한 인라인 입도 분석
자동 화학 합성 반응기 — 정밀하고 자동화된 공정 조건 실행 문서화
반응 샘플링 시스템 — 자동화되고 대표성 있는 샘플링
공정 개발 소프트웨어, 모델링 및 시뮬레이션 — 데이터 분석 및 제어, 모델링 및 시뮬레이션을 위한 소프트웨어

현장 (In-situ) 라만 분광기

ReactRaman™

반응 동역학, 다형체 전환 및 공정 변수의 최적화 메커니즘 이해. 더 보기

현장 (In-situ) FTIR 분광기

ReactIR™

반응 동역학, 메커니즘, 경로를 이해하여 반응 변수 최적화. 더 보기

인라인 입도 분석기 - PVM

EasyViewer™

입자의 이미지를 현장 (In-situ)에서 고화질로 캡처할 수 있어 복잡한 시스템에 대한 프로세스 이해도가 깊어집니다. 더 보기

인라인 입도 분석기 - FBRM

ParticleTrack™

실험실 반응기에 직접 삽입하여 전체 공정 농도에서 변화하는 입자 크기와 개수를 실시간으로 추적합니다. 더 보기

화학 합성 반응기

EasyMax™

내장형 자동화 도구가 있는 화학 합성 반응기로 실험실의 생산성을 높입니다. 더 보기

자동 샘플링 시스템

EasySampler™

자동 무인 샘플링 솔루션으로서 HPLC와 같은 표준 오프라인 분석을 위해 밤낮없이 언제든지 고품질 샘플을 제공합니다. 더 보기

화학 반응 모델링

Scale-Up Suite™

인실리코(in silico) 모델링으로 동역학 파라미터를 추정하고 최적의 반응 조건을 개발합니다. 더 보기

반응기 및 PAT 제어

iC Suite™

통합 접근 방식은 분광법, 입자 시스템 특성화, 정밀한 반응기 제어 및 열량 측정을 위한 실험실에서 공장 Application까지의 과정을 지원합니다. 더 보기

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산업 예시

화학 공정 개발 기술의 산업 Application

연속 흐름 염화황 기반 반응으로 공정 안전성 및 선택성을 향상시킵니다

EasyMax HFCal은 열 방출을 측정하고 배치 최적화를 지원합니다

de Souza, J. M., Berton, M., Snead, D. R., & McQuade, D. T. (2020). A Continuous Flow Sulfuryl Chloride-Based Reaction—Synthesis of a Key Intermediate in a New Route toward Emtricitabine and Lamivudine. Organic Process Research & Development, 24(10), 2271–2280. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00146

저자들은 항레트로바이러스제 엠트리시타빈 및 라미부딘을 제조하는 데 사용되는 옥사티올란 코어에서 핵심 중간체를 합성하기 위한 연속 흐름 접근법의 개발에 대해 논의합니다. 중간체는 다음과 같은 2단계 시퀀스를 사용하여 형성됩니다. 염화황을 메틸 티오글리콜레이트와 반응시켜 염화 설페닐 화합물을 생성한 다음, 이를 비닐 아세테이트에 포획하고 추가로 염소화합니다. 배치 스케일업은 시퀀스가 강한 발열을 특징으로 하며 반응 조건이 반응 수율, 부산물 형성 및 생성물 순도에 상당한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 예를 들어, 온도, 혼합 및 체류 시간이 정밀하게 제어되지 않을 때 디클로로아세테이트 부산물의 과량 수준이 형성되었습니다. 연속 흐름 접근 방식을 구현하여 온도 및 혼합 속도를 보다 효과적으로 제어할 수 있어 선택성 및 스케일업 안전성이 향상되었습니다.

열 흐름 열량 측정은 연속 흐름 접근 방식을 취하기로 결정하는 데 중요한 역할을 했습니다. EasyMax HFCal 시스템을 사용하여 측정한 배치 규모 중 방출된 열은 염화 설페닐 단계 동안 242 kJ/mol이었고 비닐 아세테이트 추가 단계 동안 438 kJ/mol이었습니다. 이를 통해 저자들은 단열 온도 상승을 각각 102~133°C 및 138~207°C로 예측했습니다. 이러한 강한 발열을 감안할 때 배치 접근 방식을 계속 사용하려면 활성 반응기 냉각 전략, 시약 분주 속도 변경 등과 같은 까다로운 공정 장비/조건을 개발해야 합니다.

통합 연속생산 파일럿 플랜트

PAT로 사용되는 현장 (In-situ) FTIR, FBRM, NIR 및 라만 

Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., Sayin, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O’Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S. (2020). Design and Commercialization of an End-to-End Continuous Pharmaceutical Production Process: A Pilot Plant Case Study. Organic Process Research & Development, 24(12), 2874–2889. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00383

통합 연속생산(ICM)은 제약산업에서 기존의 배치 공정으로 인해 발생하는 문제(예: 비효율적인 제조 기술, 품질 관리 문제 및 공급망 취약성)를 해결하기 위한 방법으로 관심을 받고 있습니다. 이 문서는 시판되는 제네릭 의약품의 저분자 활성 제약 성분(API) 및 정제의 능률적인 생산을 위한 종단 간 통합 연속생산(ICM) 파일럿 플랜트의 개발 및 운영에 대해 보고합니다. 플랜트는 공급, 용출 및 정화 바이패스, 반응성 결정화, 여과 및 재부유, 건조, 압출 성형-코팅 및 용매 회수를 포함하는 6가지 주요 처리 영역에서 단위 작업을 수행합니다.

공정 분석 기술(PAT)은 시스템 기능을 지원하고 QbD 기반 설계 전략을 준수하는 데 사용되었습니다. 현 길이 분포를 측정하고 반응물 농도 및 반응 수율을 파악하기 위해, ParticleTrack FBRM 및 ReactIR 15 현장 (In-situ) 프로브가 반응성 결정화기에 사용되었습니다. 또한 재부유 슬러리의 API 결정 현 길이 분포 및 반응물/용매 함량을 측정하기 위해 재부유 장치에 PAT가 사용되었습니다. 현장 (In-situ) NIR 및 라만 분석법을 사용하여 잔류 용매, 폴리머 용융물 내 API의 함량 균일성 및 결정 형태/결정도를 측정했습니다.

연속 결정화, 밀링 및 어닐링 시스템

자동화된 반응기 및 현장 (In-situ) PAT 프로브는 목표 결정 크기 분포 제공을 지원합니다

Meng, W., Sirota, E., Feng, H., McMullen, J. P., Codan, L., & Cote, A. S. (2020). Effective Control of Crystal Size via an Integrated Crystallization, Wet Milling, and Annealing Recirculation System. Organic Process Research & Development, 24(11), 2639–2650. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00307

저자들은 목표 결정 크기 분포를 가진 API 제품을 생산하도록 설계된 새로운 연속 시스템의 개발을 보고합니다. 이 시스템은 결정화, 습식 밀링 및 어닐링 기능을 통합하여 연속 공정을 수행함으로써 결정 크기 분포를 효과적으로 좁힙니다. 시스템 및 관련 QbD 목표를 지원하기 위해 PAT가 결정화기 및 어닐링 용기에 통합되었습니다. ATR-FTIR 프로브가 있는 ReactIR은 액체상 농도를 모니터링하고 과포화 상태에 관한 정보를 제공하기 위해 두 용기 모두에 사용되었습니다. ParticleTrack FBRM 프로브는 핵형성 및 결정 성장에 대한 통찰력을 제공하고 목표 결정 크기 달성을 지원하는 핵형성을 제어하기 위해 두 용기 모두에 사용되었습니다. OptiMax 자동화 실험실 반응기가 결정화기로 사용되었으며 어닐링 용기는 RX-10 자켓 반응기 자동화 시스템으로 제어되어 온도 및 교반 속도를 관리했습니다.

이 문서의 결과는 밀링기 구성과 밀링 속도를 신중하게 선택하면 크기 균일성을 유지하면서 결정 크기를 수정하는 데 도움이 된다는 것을 보여줍니다. 또한 크기 분포를 좁히기 위해서는 최적의 어닐링 온도를 찾는 것이 중요하다는 것을 보여줍니다. ReactIR을 통해 얻은 과포화 감소 프로파일은 슬러리 온도를 높인 후 추가 고체가 용해되었으며 밀링 속도가 증가하면 더 작은 입자가 생성되어 과포화 감소가 촉진된다는 것을 보여주었습니다.

제약산업의 공정 안전

열 및 반응 위험 평가 공정 및 기법

Allian, A. D., Shah, N. P., Ferretti, A. C., Brown, D. B., Kolis, S. P., & Sperry, J. B. (2020). Process Safety in the Pharmaceutical Industry—Part I: Thermal and Reaction Hazard Evaluation Processes and Techniques. Organic Process Research & Development, 24(11), 2529–2548. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.0c00226

이 문서는 공정 안전에 관한 참여 기업의 절차 및 평가에 대한 협력 및 이해를 촉진하기 위해 국제 제약 개발(IQ) 혁신 및 품질을 위한 국제 컨소시엄 내 여러 제약 회사를 대상으로 실시한 심층 설문 조사의 결과를 보고합니다.

제시된 결과는 화학 공정 개발의 모든 단계에 걸쳐 공정 안전 데이터/정보의 기술 이전 및 직원 배치에 관한 질문과 열 위험 위험을 평가하는 데 사용되는 다양한 도구에 대한 일반적인 문제를 요약합니다. 이 문서는 또한 다양한 개발 단계(예: 초기, 중기 및 후기 단계)에서 다양한 평가 전략이 어떻게 사용되는지에 대한 통찰력을 제공합니다.

인용 및 참고 자료

학술지 자료 속의 화학 공정 개발 및 스케일업

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