자동화된 실험실 반응기 및 데이터가 풍부한 실험을 위한 현장(In-situ) 샘플링
Jurica, J. A., & McMullen, J. P. (2021). Automation Technologies to Enable Data-Rich Experimentation: Beyond Design of Experiments for Process Modeling in Late-Stage Process Development. Organic Process Research & Development, 25(2), 282–291.
이 문서는 제약 개발의 후반 단계에서 상충할 가능성이 있는 목표의 영향을 완화하면서 반응을 완전히 특성화하기 위해 데이터가 풍부한 실험(DRE)을 사용하는 설득력 있는 사례를 제시합니다. DRE는 모델링 도구와 결합된 광범위한 실시간 분석 데이터를 제공하는 이용가능한 기술을 활용하여 반응과 공정을 철저히 정의합니다. 반응은 종종 비선형적으로 진행되므로 실험 기간 동안 시간 기준 분석 데이터를 수집하면 반응 진행 상황을 보다 정확하게 파악할 수 있습니다. 자동화된 현장(In-situ) 샘플링은 실험 부담을 줄여 과학자들이 이 데이터를 쉽게 얻고 각 실험에서 얻은 지식의 양을 최대화할 수 있도록 합니다.
이 연구에서는 자동 샘플러(EasySampler 1210)가 있는 자동화된 벤치탑 반응기(EasyMax 102 합성 워크스테이션)를 사용하여 고리화 반응의 후반 공정 특성화 연구를 지원했습니다. 데이터가 풍부한 실험은 각 22시간 실험 과정 동안 동일한 시간 간격으로 12개의 반응 샘플을 채취하여 24개의 전체 요소 시험설계(DoE)에 따라 구성되었습니다. EasyMax가 반응기 조건에 대한 정밀한 제어를 제공하는 동안, EasySampler는 HPLC 분석을 위해 반응 샘플을 자동으로 추출, 퀀칭 및 희석했습니다. 그런 다음 획득한 정보를 사용하여 각 응답 변수에 대한 동적 응답 표면을 생성하고 높은 수율과 반응 안정성 모두를 달성하는 데 필요한 시간 의존적 경쟁 조건과 절충안을 모델링했습니다. 동적 응답 표면 방법론과 DoE 기반 데이터가 풍부한 공정 특성화의 조합을 사용하여 저자들은 큰 임시 설계 공간을 쉽고 빠르게 스캔할 수 있었고, 그 결과 기존 방법과 비교할 때 효율성과 실험 재현성이 크게 향상되었습니다.
현장(In-situ) FTIR은 역학 분석과 공정 이해를 가속화시킵니다.
Yang, C., Feng, H., & Stone, K. (2021). Characterization of Propionyl Phosphate Hydrolysis Kinetics by Data-Rich Experiments and In-Line Process Analytical Technology. Organic Process Research & Development, 25(3), 507–515.
인산염 공여체로서 프로피오닐 인산염(PrP)을 사용하는 효소 인산화는 중요한 활성 제약 성분(API) 합성의 핵심 단계입니다. PrP를 인산염 공여체로 사용하면 다운스트림 바이오 촉매 공정에 이점을 제공합니다. 그러나, 이는 도전 과제도 제시합니다. PrP 가수분해는 신중한 공정 제어 없이 원하는 효소 반응과 경쟁할 수 있습니다. 또한 가수분해 반응은 온도 의존적이며 쉽게 중단할 수 없기 때문에 HPLC와 같은 기존 오프라인 분석 도구를 통한 스케일업 및 모니터링이 어렵습니다. FTIR 기반 공정 분석(PAT) 기술은 실행 가능한 대안을 제공하며 현장(In-situ)에서 가수분해 반응을 모니터링하는 데 성공적으로 사용되었습니다.
이 연구에서는 반복 온도 스캐닝(RTS) 실험의 현장(In-situ) FTIR 분광법을 전산 모델링과 함께 사용하여 프로피오닐 인산염 가수분해 반응 동역학을 특성화하는 비용 효율적이고 강력한 접근 방식을 개발했습니다. ReactIR이 EasyMax 102 첨단 온도조절 시스템에서 수행되는 단일 PrP 가수분해 반응의 정도를 모니터링하는 데 사용되었습니다. 반응 중에 채취한 7개 샘플의 오프라인 NMR 분석을 사용하여 풍부한 현장(In-situ) FTIR 데이터세트(~3000개 데이터 포인트)를 교정했습니다. 결과 농도 프로필 및 온도 데이터는 Dynochem 모델링 소프트웨어를 사용하여 1차 동역학 모델에 적합했으며, 처음으로 PrP 가수분해에 대한 두 가지 주요 동역학 파라미터를 보고했습니다. 근접 중성 pH의 활성화 에너지는 107.2 kJ/mol로 확인되었고 33°C에서 겉보기 속도상수는 0.0721 h−1이었습니다. 반응 성능을 시뮬레이션하고 위험을 완화하기 위한 공정 제어 전략 개발을 지원하기 위해 Dynochem이 추가로 사용되었습니다. 저자들은 변형된 RTS 방법과 실시간 현장(In-situ) PAT 반응 모니터링을 사용하는 데이터가 풍부한 실험(DRE)이 잘 설계된 단일 실험 수행에서 정량화 가능한 반응 역학과 공정 이해를 도출하는 데에 요구되는 정보를 제공할 수 있다는 설명으로 끝을 맺었습니다.
In-Situ Raman, FTIR, FBRM and Particle Size Image Analysis Provide the Information to Optimize Crystallizations
Gao, Y., Zhang, T., Ma, Y., Xue, F., Gao, Z., Hou, B., & Gong, J. (2021). Application of PAT-Based Feedback Control Approaches in Pharmaceutical Crystallization. Crystals, 11(3), 221.
결정화 공정의 정밀한 제어는 최종 결정 생성물의 다형체, 결정 형태, 크기 및 크기 분포를 조절합니다. 공정 분석 기술(PAT)은 결정화 공정의 제어를 위한 데이터 기반 공정 개발을 가능하게 하는 중요한 플랫폼이 되었습니다. 이 문서는 온라인 모니터링 기술로 수집된 정보를 기반으로 하는 Model-Free 피드백 제어의 Application에 특히 중점을 두고 결정화 분야에서 PAT의 최근 개발을 요약합니다.
저자들은 다양한 결정화 공정에 적용되어 입도 분포, 다형체 제어 및 제품 품질을 개선하기 위한 실시간 PAT를 사용하는 여러 Model-Free 전략에 대한 자세한 논의를 제공합니다. 여기에는 다음과 같은 항목이 포함됩니다.
- FTIR-ATR 및 UV/Vis–ATR을 사용하는 실험실 및 제조 규모에서 결정을 냉각하고 용해하기 위한 과포화 제어(SSC)/농도 피드백 제어(CFC)
- FBRM을 통해 용액의 입자 개수에 기반한 직접 핵형성 제어(DNC)
- 용액 내 라만 기반 다형체 측정을 적용하는 다형체 농도 제어(PCC)
- 용액의 입자를 모니터링하기 위한 이미지 분석 기반 직접 핵형성 제어(IA-DNC)
- 질량 계수법(MC)과 결합한 SSC-DNC는 ATR-FTIR과 FBRM을 사용하여 수행됩니다.
- 라만 및 ATR-UV/Vis 분광법을 결합하여 사용하는 능동 다형성 피드백 제어(APFC)
PAT는 통합된 연속생산(CM, Continuous Manufacturing) 시스템의 현장(In-situ) 분석을 제공합니다.
Testa, C. J., Hu, C., Shvedova, K., Wu, W., Sayin, R., Casati, F., Halkude, B. S., Hermant, P., Shen, D. E., Ramnath, A., Su, Q., Born, S. C., Takizawa, B., Chattopadhyay, S., O’Connor, T. F., Yang, X., Ramanujam, S., & Mascia, S et al. (2020). Design and Commercialization of an End-to-End Continuous Pharmaceutical Production Process: A Pilot Plant Case Study. Organic Process Research & Development, 24(12), 2874–2889.
제약산업에서 전통적으로 사용되는 제조에 대한 배치별 접근 방식은 기술적 단점에서부터 품질 관리 문제, 공급망 취약성에 이르기까지 많은 문제를 제기합니다. 일련의 통합 단위 작업을 사용하여 생산을 간소화하는 통합된 연속생산(ICM, Integrated Continuous Manufacturing)이 최근에 대안으로 관심을 끌었습니다. ICM 시스템은 모델에 기반하고 다양한 공정 분석 기술(PAT) 기능을 장착한 제어 시스템을 사용합니다. 이 작업은 활성 제약 성분(API)과 마케팅 제네릭 약품의 정제를 모두 생산하는 말단 간(End-to-End) ICM 시제품 공장의 개발을 보고합니다.
실시간 테스트를 제공하고 공정 6개 장치 중 4개 장치에서 품질 목표 준수를 검증하기 위해 PAT 프로브가 설치되었습니다. 현 길이 분포(CLD)를 측정하고 반응물 농도 및 반응 수율을 파악하기 위해, ParticleTrack(FBRM) 및 ReactIR 현장(In-situ) 프로브가 반응성 결정화기에 사용되었습니다. 슬러리의 API 결정 현 길이 분포 및 반응물/용매 함량을 측정하기 위해 재부유 장치에 FBRM 및 IR이 유사하게 배치되었습니다. 시스템의 다른 PAT에는 드럼 건조 후 잔류 용매 함량을 측정하고 폴리머 용융물에서 API의 함량 균일성을 파악하기 위한 근접 IR 프로브가 포함되었습니다. 라만 프로브는 서로 다른 두 위치에서 결정 형태/결정도를 파악하는 데 도움이 되었으며 레이저 회절 시스템은 건조 후 API 입도 분포를 측정했습니다.
사양 API 및 태블릿 생산 시 시제품 공장의 성공은 통합 시스템 제어와 함께 실시간 PAT를 사용하여 효율성을 개선하고, 에너지 소비를 줄이고, 재고 수준 및 리드 타임을 줄이고, 자본 투자를 절감하는 방법을 보여줍니다(이 예에서는 90 %까지).
반응 안전성을 보장하고 제품 품질을 향상시키는 열량계
Agosti, A., Panzeri, S., Gassa, F., Magnani, M., Forni, G., Quaroni, M., Feliciani, L., & Bertolini, G. (2020). Continuous Safety Improvements to Avoid Runaway Reactions: The Case of a Chloro-Thiadiazole Intermediate Synthesis toward Timolol. Organic Process Research & Development, 24(6), 1032–1042.
개발의 모든 단계에서 모니터링하고 공정 지식을 제공할 수 있는 가장 기본적인 파라미터 중 하나는 온도입니다. 공정 분석 기술(PAT)의 맥락에서 자주 논의되지는 않지만, 열량계는 공정 열역학을 안전하고 효과적으로 설계하고 제어하는 데 필요한 귀중한 데이터 및 반응 이해를 제공합니다. 이 연구에서, 기존 공정에 대한 열량 조사에서 이전에 알려지지 않은 안전 문제가 밝혀졌습니다. 연구원들은 획득한 정보를 사용하여 열 관련 안전 위험을 줄이는 동시에 반응 수율과 제품 품질을 개선하도록 공정을 수정할 수 있었습니다.
녹내장 치료용으로 1978년에 출시된 베타 차단제인 티몰롤(Timolol)의 합성 과정에서 중간 생성물을 생성하는 데 사용된 장기적인 과정은 몇 가지 안전 문제를 가져왔습니다. 3,4-디클로로-1,2,5-티아디아졸(DCTDA)을 모르폴린 부가물로 전환하기 위한 프로토콜에는 발열 반응 단계가 포함되었으며 깔끔하게 실행되었습니다(추가 용매 사용하지 않음). 저자들은 위험을 평가하기 위해 잠재적으로 위험한 폭주 반응을 유발하는 것과 가까운 조건에서 반응을 실행했습니다. 시약 및 제품의 열 안정성을 조사하고 위험 수준을 더 잘 정의하기 위해 시차 주사 열량계가 사용되었습니다. EasyMax HFCal(100 mL)에서 소규모로 수행된 예비 반응 열량 측정 실험은 냉각 손실이 반응 온도를 상승시키고 분해를 유발하는 시점을 식별하는 데 도움이 되었습니다. 냉각 실패 시나리오에서는 높은 발열성 반응이 입증되었습니다. OptiMax HFCal(1 L)에서 더 큰 규모로 수행된 추가 실험은 잠재적인 분해에 대한 추가적인 통찰력을 제공하고 더 높은 제품 순도로 보다 열적으로 안정적인 반응을 유발하는 실험 파라미터(예: 교반율, 용매 환경 및 시약 첨가 순서)를 식별하는 데 도움을 주었습니다.
아제오트로픽 건조 공정(Azeotropic Drying Process)을 생산으로 스케일업 하는 PAT
Dance, Z. E. X., Crawford, M., Moment, A., Brunskill, A., & Wabuyele, B. (2020). Kinetics, Thermodynamics, and Scale-Up of an Azeotropic Drying Process: Mapping Rapid Phase Conversion with Process Analytical Technology. Organic Process Research & Development, 24(9), 1665–1674.
여러 고체상과 변화하는 액상 구성이 포함된 증류 공정은 관련된 복잡한 열역학 및 동역학으로 인해 이해하고 스케일업하기가 어려울 수 있습니다. 과학자들은 재현에 필요한 정보를 얻는 데 어려움이 있기 때문에 종종 가장 효율적인 공정을 피하는 경우가 있습니다. 이 연구는 공정 분석 기술(PAT), 오프라인 분석, 공정 모델링 및 벤치탑 실험을 사용하여 효율적인 증류 건조 공정의 개발 및 구현을 보고하여 제조 규모로 성공적으로 변환하는 데 필요한 지식을 얻습니다.
2'-C-메틸유리딘은 물에서 결정화되어 증류 건조 파라미터의 함수로서 반수화물 고체 또는 원하는 무수 고체로 상 전환되는 이수화물 고체를 생성하는 제약 중간 생성물입니다. 원하는 무수 고체는 주변 공정 조건에서 안정적이지 않으므로 기존 오프라인 분석법을 사용하여 공정을 측정하기가 어렵습니다. 관련 동역학을 더 잘 이해하기 위해 저자들은 여러 현장 PAT 프로브가 장착된 자동화된 OptiMax 실험실 반응기에서 증류 건조 공정을 수행했습니다. 현장(In-situ) FTIR 분광기(ReactIR)는 실시간으로 시스템의 물 함량을 모니터링하는 데 사용되었고, 라만 분광기는 고체 상태 형태를 분석하는 데 사용되었습니다. 획득한 데이터가 풍부한 정보를 통해 이수화물, 반수화물 및 무수 단계 사이의 형태 변환 동역학의 공정 단계 지도 및 특성화를 구성할 수 있었습니다. 열역학적 및 동역학적 이해를 통해 저자들은 원하는 무수 중간 생성물을 실험실의 그램 규모에서 생산 시설의 수백 킬로그램 규모로 분리하기 위한 증류 공정을 성공적으로 이전할 수 있었습니다.
