化学反応速度論では、反応速度の定量的または定性的な測定が可能です。濃度、温度、圧力、触媒の存在、反応物の物理的状態などの変数に対する反応速度の依存性に関する情報を提供します。化学反応は反応分子の濃度とそれが機能する条件によって異なるため、反応を適切に制御するには、このような相互作用に対する変数の影響を理解することが重要です。
反応速度論測定によって得られる情報は、想定される反応機構の検証や、反応の数理モデリングをサポートすることもできます。反応の経時変化をモニタリングすることで反応速度が得られ、このデータから速度則、速度定数、活性化エネルギーなどの反応速度に関連するパラメータの知見が得られます。
反応速度論から、反応速度、反応速度に影響を与えるファクター、反応機構に関する情報が得られます。反応を制御し、正しい反応経路で実験を行うためには反応速度論を理解することが重要です。変数が反応速度に与える影響をテストし、特定することで、生成物が最適化され、副生成物が削減されます。
反応速度論解析を行うことで、各工程の反応次数と全体的な反応次数の両方が決定されます。反応次数は、反応物の濃度と反応速度の関係を定義するために重要です。たとえば、ある反応が全体で2次であれば、その反応速度は反応物の濃度の2乗に比例します。各反応物の次数が決定されると、その反応物の濃度が反応を加速または減速させる度合いがわかります。
反応速度論では、反応物が消失する速度や生成物が生成される速度を調べます。この瞬間速度は任意の時間における反応物または生成物の変化であり、濃度と時間のプロットにおける曲線の傾きを調べることによって決定されます。たとえば反応物Aの瞬間速度は、rate = -dA/dtとして表されます。
反応の速度則は実測されます。速度が特定の反応種Aに依存する場合、速度則はrate = k[A]nと記述されます。ここで、kは反応の速度定数、Aは反応中の特定の化学種のモル濃度、nは反応次数です。0次反応（反応は濃度に依存しない）の場合、濃度と時間をプロットすると直線になります。1次反応の場合、ln[A]と時間をプロットすると直線が得られ、その直線の傾きが速度定数kになります。2次反応の場合、1/[A]と時間のプロットの傾きからkが得られます。
温度が上昇すると分子の衝突回数が増えるため、温度も反応速度に影響を与える大きなファクターです。反応を開始するために必要なエネルギー量が活性化エネルギーです。このエネルギーは、反応物分子が衝突したときに発生する遷移状態を形成するために必要であり、速度定数kはアレニウスの式に従って温度に関連します。
反応速度情報が得られるin-situ分子分光法
ReactIRやReactRamanなどのin-situ分光法は、実際の反応条件下で反応中の化学種の濃度の経時変化を測定することにより、化学反応速度論解析に重要な情報を提供します。一般的に、化学反応速度は反応初期の解析により計算されます。一方の試薬の濃度が実質的に一定になるように高濃度に保ち、もう一方の試薬の濃度変化から反応速度を計算します。オフライン分析では、その特性により、ほとんどの濃度変化は最初の数分を超えて捕捉されないため、濃度を少しずつ変えて実験を何度も繰り返す必要があります。
これに対し、ReactIRとReactRamanは反応の過程で連続的なデータが取得されるため、より少ない実験回数で速度則を算出することが可能です。
オフライン分析によりインライン反応サンプリングをサポート
HPLC、NMR、MSによるオフライン分析が必要な合成では、EasySamplerを使用すると、反応混合物が乱されることなく反応サンプルが得られます。このシステムは、事前に設定された時間間隔で反応サンプルを自動的に抽出し、オフライン分析用にクエンチ、希釈を行います。EasySamplerは必要な反応速度情報を提供するだけでなく、クロマトグラフィーによるオフライン定量分析用のサンプルを提供し、単変量または多変量メソッドによる分光測定の校正に使用することが可能です。オフライン分析結果を活用することで、ReactIRとReactRamanでは反応混合物のリアルタイムの直接定量測定が可能となります。
反応速度情報を得るためのインライン測定の価値:
Foth, P. J., Malig, T. C., Yu, H., Bolduc, T. G., Hein, J. E., & Sammis, G. M. (2020). Halide-Accelerated Acyl Fluoride Formation Using Sulfuryl Fluoride.Organic Letters, 22(16), 6682–6686.
筆者らは、カルボン酸を原料とするSO2F2媒介置換反応の新規合成法を報告しています。また、SO2F2-媒介酸活性化により、類似のフッ化アシルに変換する過渡的無水物中間体が形成されることを確認しました。さらに、塩化テトラブチルアンモニウムまたは臭化アンモニウムによりフッ化アシルの形成が促進されることも報告しています。
ReactIR測定で過渡的無水物中間体を検出し、フッ化アシル生成物の生成に関連する1846 cm-1の吸収を追跡することで、フッ化アシルに対する3-フェニルプロピオン酸のフッ化スルフリル媒介反応機構に関する情報を得られました。また、ReactIR測定により、ハロゲン化テトラブチルアンモニウムが存在することでフッ化アシルへの変換速度が向上することも分かりました。1820 cm-1 C=Oピークを介して無水物中間体の形成と変換を追跡することにより、筆者らはハロゲン化テトラブチルアンモニウムが無水物からフッ化アシルへの変換を加速することを示しました。さらに、IRデータとCOPASI（Complex Pathway Simulator）による反応速度モデリングを使用し、筆者らが提案したハロゲン化物加速プロセスの反応機構を裏付けるデータを取得できました。
Malig, T. C., Yunker, L. P. E., Steiner, S., & Hein, J. E. (2020). Online HPLC Analysis of Buchwald-Hartwig Aminations from within an Inert Environment.Chemrxiv.org.
反応混合物のオンラインHPLC分析の機能は、スペクトルピークが重なっている、着目成分の濃度が低いなどの理由により、インライン分光測定が難しい状況で非常に役立ちます。筆者らは、グローブボックス内の反応混合物から時間を決めてサンプルを採取し、そのサンプルを希釈し、それを分析のためにグローブボックスの外にあるHPLCに移動させ、次の反応サンプルのためにシステム全体を準備する反応モニタリングシステムの開発を報告しています。マイクロプロセッサがこのシステムのステップを処理し、自動化します。筆者らはこの新しいシステムを使用して、一連のブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応の反応速度を追跡しました。さまざまなアミノ化反応は、興味深く、やや予想外のプロファイルを示しました。たとえば、ハロゲン化アリールのヨードベンゼンやブロモベンゼンを使用した合成は、古典的な反応速度論を示さない明確なプロファイルを示しました。
この自動システムの重要なコンポーネントは、希釈された反応サンプルを取り出してシリンジポンプに送り、シリンジポンプからサンプルをナノバルブ上の注入ループに送るために使用されるEasySamplerプローブです。コンピュータ制御により、注入ループはHPLCポンプとカラムの間に配置され、サンプルの注入と分析を行います。システムがチューブを自動洗浄し、次のサンプルを取り出す準備として、EasySamplerプローブに希釈液を充填します。
Wei, B., Sharland, J. C., Lin, P., Wilkerson-Hill, S. M., Fullilove, F. A., McKinnon, S., Blackmond, D. G., & Davies, H. M. L. (2019). In Situ Kinetic Studies of Rh(II)-Catalyzed Asymmetric Cyclopropanation with Low Catalyst Loadings.ACS Catalysis, 10(2), 1161–1170.
筆者らは、窒素が除去されて過渡的金属カルベン中間体が形成されるジアゾ化合物との反応のための触媒として、テトラカルボン酸ジロジウムの重要性を指摘しています。これらの触媒は、エナンチオ選択的シクロプロパン化を含む多くの合成に有用であることが証明されています。ロジウムのコストなどの問題があったことから、筆者らは、シクロプロパン化の調査においてこれらのロジウム触媒を使用する場合に添加量を非常に少ない量に抑えることに関心を持ちました。具体的には、添加量が少ない触媒で相対的な性能を測定するため、新たに利用可能な一連のキラルジロジウム触媒を使用してシクロプロパン化反応速度を調べました。
ReactIR技術を使用したin-situ FTIR測定は、2103 cm-1のアジドIRピークの消失速度を追跡することにより、これらの反応を解析するための理想的な手段であることが証明されました。いくつかの異なる触媒についてシクロプロパン化の反応速度を測定しましたが、高いエナンチオ選択性が示されたため、研究者らは速度の遅い触媒の1つをさらに検討することにしました。触媒の添加量を0.0025 mol%から0.001 mol%に減らすと、エナンチオ選択性が低下することがわかりました。添加量が少ない触媒で高いエナンチオ選択性を達成するため、さまざまな溶媒と反応条件で一連の実験を行いました。そこで、添加量を抑えつつ高いエナンチオ選択性の両方を達成するには、ジメチルカーボネートが優れた溶媒であることがわかりました。この新しい情報をC型肝炎薬の合成における重要な中間体の合成に適用し、その結果、より高いエナンチオ選択性で触媒の添加量を200分の1に削減することができました。
反応速度論、機構、経路に関する詳細な情報を取得できます。化学開発の安全で最適化されたスケールアップもサポートします。ReactIR/ReactRaman in-situ分光法は、バッチや連続フロー合成の化学反応をリアルタイムでモニタリングできます。
EasySamplerは、ばらつきが少なく、再現性の高いサンプルリングを行う自動無人技術です。プローブベースの技術にはマイクロポケットがあり、いつでもサンプルを採取し、インラインでクエンチし、オフラインサンプルをすぐに分析できるように希釈します。
EasySamplerは、オンデマンドでサンプルを回収し、反応機構に関する知見を深めます。サンプリングは反応条件下で行われるため、信頼性の高い結果が得られます。採取されてタイムスタンプを押されたサンプルは、オフライン分析メソッドで分析し、結果をデータストリームに統合することができます。さらに、連続的な自動データ収集により、データ品質の向上につながります。自動化されたサンプリングで正確さと精度が向上することで、手動サンプリングよりも高品質な分析結果を得ることができます。
化学反応速度論と反応ステップのメカニズムに関する詳細な知識は、プロセスの開発と最適化を加速させます。Reaction Labは、プロセスの反応ステップの反応速度論に関する詳細な情報を提供するモデリングツールです。さまざまな変数の影響を同時にモデル化し、反応の最適な操作条件を明らかにすることで、これらの反応の最適化をサポートします。Reaction Labによって反応機構の理解を促進し、その情報に基づいてプロセスをより効果的に設計することができます。また、反応速度論モデリングは、反応の潜在的な堅牢性についての理解を深めるためにも役立ちます。特定のパラメータや条件を変化させたときの影響に対する変化を観察し、収率/不純物のトレードオフを把握できるプロファイルが取得できます。
反応速度論的モデリングから信頼性の高いデータを得るには、実測値を使用することが重要です。Reaction Labは、オフラインとオンライン分析を使用してデータを取得しています。実験データにより、モデルで使用する正確な速度定数と活性化エネルギーを算出できます。高速反応、または反応過程で組成が急激に変化する反応の場合は、オフライン分析では非常に多くのデータを取得する必要があります。ReactIRやReactRamanによるリアルタイムのin-situ分光分析は、高速反応だけでなく、不安定な分析対象物がある反応や、サンプルリングが困難または危険な場合に適しています。いずれの場合も、反応速度の正確な実験データを得るためには、高精度に温度制御ができる自動化されたリアクターが必要です。
in-situ PATとReaction Lab反応速度モデリングを組み合わせ、個々の反応工程を十分に理解して最適化することで、堅牢でスケールアップ可能なプロセスの開発に役立ちます。
以下は、最近の科学誌に記載された化学反応速度論研究から厳選された文献です。
