Caractérisation en cours de procédé de la cristallisation par antisolvant - METTLER TOLEDO

Caractérisation en cours de procédé de la cristallisation par antisolvant

  • Optimisation de la cristallisation dès les premières étapes du développement pour une extrapolation rapide et efficace
  • Ciblage des spécifications de taille de particules pour des opérations plus rapides en aval

  • Outils de caractérisation in-situ  qui améliorent la sécurité et la productivité en évitant les prélèvements et les mesures en parallèle du procédé

Résumé

Les outils de caractérisations in-situ  favorisent une meilleure compréhension ainsi qu'un développement plus rapides des procédés de cristallisation. Lorsqu'ils sont mis en œuvre efficacement, ces outils permettent de surveiller en temps réel les procédés sans avoir à prélever d’échantillons, étape qui en plus d'exiger du temps, peut fournir des échantillons non  représentatifs. Ainsi, dans les systèmes de cristallisation, les nucléations, croissances, agglomérations et/ou fragmentations peuvent entraîner un changement rapide des échantillons quand ils sont retirés de la cuve de cristallisation. Utilisables à différentes échelles, les outils de caractérisation en cours de procédé offrent une comparaison entre les cristallisations réalisées au  laboratoire et les lots en production/usine pilote. Cette comparaison s'avère particulièrement importante pour les procédés de cristallisation reposant sur l’ajout  d’anti solvants dans la mesure où les variations des conditions de mélange qui existent entre les échelles compliquent les extrapolations et par conséquent l'optimisation des processus de fabrication.

Dans cette étude, deux expériences sont menées afin d'évaluer l'influence de la vitesse d'introduction de l' anti solvant sur la taille et la morphologie des cristaux. Ces expériences portent sur la cristallisation sans germe d'acide benzoïque à partir de mélanges eau-éthanol en utilisant l'eau comme anti solvant. Les résultats des deux expériences sont présentés sous forme de synthèse. L'anti solvant est introduit « rapidement » dans la première expérience (0,2 g/s) et « lentement » dans la seconde (0,1 g/s). Suivie  avec ReactIRTM, la supersaturation est deux fois plus élevée avec   une vitesse d'introduction rapide qu'avec une  vitesse d'introduction lente. Les distributions obtenues avec la sonde FBRM® de Lasentec® permettent de constater qu'une introduction rapide donne des cristaux beaucoup plus petits. Les images fournies par la technologie PVM® de Lasentec® confirment ces observations et révèlent des cristaux en aiguille plus fins avec une forte agglomération à vitesse rapide.
Introduction

Des solutions sous-saturées d'acide benzoïque dans des solutions aqueuses d'éthanol sont préparées et maintenues à une température constante de 25 °C. L'acide benzoïque est un composé organique, peu soluble dans l'eau mais soluble dans l'éthanol, sans polymorphe connu référencé. L'eau est introduite à deux vitesses constantes : 0,1 g/s et 0,2 g/s. Les cristallisations résultantes sont suivies à l'aide d'outils d'analyses de procédés in situ. Les technologies PVM® et FBRM® de Lasentec® sont employées afin de voir l'évolution de la phase solide cristalline. Le système ReactIRTM (spectroscopie ATR-FTIR) assure la surveillance de la phase liquide, autrement dit de la supersaturation. Les expériences sont réalisées dans un réacteur LabMax® avec programmation et contrôle automatique de la température ainsi que de la vitesse d'introduction de l'anti solvant.
Résultats et discussion

L'illustration 2 (a) montre les profils de concentration pour les deux vitesses d'introduction et la courbe de solubilité pour l'acide benzoïque dans le mélange éthanol-eau. Sur ces profils, la solution commence dans la zone sous-saturée et devient supersaturée à mesure que de l'eau est ajoutée. Dans les deux cas, la zone métastable est étroite, quoique légèrement plus large à vitesse d'introduction élevée. La concentration diminue au moment de la nucléation cristalline, reste proche de la courbe de solubilité et chute jusqu'à la courbe de solubilité quand l'ajout d'antisolvant s'arrête. Le niveau dominant de supersaturation est clairement visible sur l'illustration 2 (b) où la concentration d'anti solvant est représentée par rapport à la supersaturation. La supersaturation est plus élevée à vitesse d'introduction rapide. Cette information est essentielle puisque la supersaturation est le moteur de la cristallisation et qu'elle influence la nucléation ainsi que les vitesses de croissance. Des niveaux de supersaturation différents entraînent généralement des variations de taille dans les produits finaux. Dans ces situations, les technologies FBRM® et PVM® de Lasentec® permettent de quantifier les différences dans les distributions des produits.
L'illustration 3 correspond aux distributions obtenues avec la sonde FBRM® Lasentec® à l'issue des deux expériences. Il apparaît nettement que les cristaux produits sont beaucoup plus fins à vitesse d'introduction rapide. La différence entre les deux vitesses d'introduction peut être évaluée au moyen des distributions FBRM®. La vitesse d'introduction lente donne une valeur moyenne de 39 μm contre 30 μm pour la vitesse rapide, soit une différence de pratiquement 30 %. Comme prévu, la vitesse d'introduction lente et le niveau de supersaturation faible qui en résulte favorisent la croissance par rapport à la nucléation, ce qui se traduit par des cristaux plus larges. Inversement, la vitesse rapide s'accompagne d'un niveau élevé de supersaturation, la nucléation est favorisée aux dépends de la croissance et les cristaux sont plus fins.
Les images générées par la technologie PVM® de Lasentec® apportent des informations supplémentaires sur ces expériences. Certaines de ces images sont fournies en illustration 4. Elles montrent clairement que les cristaux agglomérés sont plus fins à vitesse rapide. À vitesse lente, on voit distinctement les larges cristaux en aiguille. Les précisions ainsi obtenues sont utiles étant donné qu'une agglomération excessive peut entraîner des problèmes de pureté ainsi que des complications à l'étape de filtration (risque de fragmentation des cristaux agglomérés).
Conclusion

Cette note d'application met en évidence les informations précieuses qu'il est possible de recueillir en temps réel pour la caractérisation des procédés de cristallisation. Dans le cas présenté ici, l'influence de la vitesse d'introduction de l'anti solvant sur la taille et la morphologie des particules a été étudiée et le mécanisme expliquant les différences a été confirmé (supersaturation élevée à vitesse d'introduction rapide). De la même manière, l'influence d'autres paramètres, comme la température, le régime de mélange, l'anti solvant utilisé, l'endroit d'introduction, la concentration initiale de soluté et le protocole de germination, peut également être examinée afin de définir un procédé de cristallisation fiable. L'emploi d'outils de caractérisation in-situ à petite échelle facilite les extrapolations et la mise au point des procédés de cristallisation.

Références
1.     Monitoring and Feedback Control of Supersaturation Using ATR-FTIR to Produce an Active Pharmaceutical Ingredient of a Desired Crystal Size. Liotta & Sabesan, 2004, Organic Process Research and Development, 8, 3, 488-494
2.     Paracetamol Crystallization Using Laser Backscattering and ATR-FTIR Spectroscopy: Metastability, Agglomeration, and Control, Fujiwara et al, (2002), Crystal Growth and Design, 2, 5, 363-370
3.     Process Control of Seeded Batch Cooling Crystallization of the Metastable -Form Glycine Using an in Situ ATR-FTIR Spectrometer and an in SituFBRM Particle Counter, Doki et al, (2004), Crystal Growth and Design, 4, 5, 949-953
4.     Iron Oxy-hydroxide Crystallization in a Hydrometallurgical Residue, Loan et al, (2002) Journal of Crystal   Growth, 235, 1, 482-488

Remerciements

METTLER TOLEDO remercie le Dr. Brian Glennon et la School of Chemical and Bioprocess Engineering de l'université irlandaise UCD (University College Dublin).
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