Reaktionskalorimeter

Ein Reaktionskalorimeter ist ein Werkzeug, das von Wissenschaftlern in der chemischen und pharmazeutischen Entwicklung verwendet wird, um die Menge an Energie zu messen, die durch eine chemische oder physikalische Reaktion freigesetzt oder absorbiert wird.

Es besteht in der Regel aus einem Rührkesselreaktor variabler Grösse, in dem die Temperatur der Reaktionsmasse zusammen mit allen relevanten kritischen Prozessparametern genau überwacht und geregelt wird.

Reaktionskalorimeter ermöglichen die Untersuchung von chemischen Prozessen unter prozessähnlichen Bedingungen und liefern so umfassende Informationen über die Skalierbarkeit und Sicherheit des Prozesses.

Je nach Entwicklungsstadium können verschiedene Zusatzinformationen und damit ergänzende Daten relevant sein (z. B. können analytische Daten aus IR, HPLC o. ä. gesammelt und mit den Wärmeflussdaten kombiniert werden).

Die Reaktionskalorimetrie misst die von chemischen Reaktionen oder physikalischen Prozessen freigesetzte Wärme und liefert die Grundlagen der Thermochemie und Kinetik einer Reaktion.

Die gewonnenen Informationen sind wichtig, um die Wärmefreisetzung einer chemischen Reaktion über die Zeit zu beschreiben und die Reaktion sicher vom Labor in eine Anlage zu übertragen.

Die Reaktionskalorimetrie deckt unerwartetes Verhalten auf und macht eventuelle Skalierbarkeitsprobleme sichtbar und quantifizierbar. Sie hilft ausserdem bei der Identifizierung von Problemen im Zusammenhang mit Wärme- und Stoffübertragung oder dem Mischen und ermöglicht die Bestimmung des richtigen Temperatur-, Rühr- oder Dosierprofils einer bestimmten Reaktion oder eines Prozesses. Die gewonnenen Informationen werden anschliessend verwendet, um das Risiko, die Skalierbarkeit und die Kritikalität eines Prozesses zu bewerten.

Die Daten der Reaktionskalorimetrie werden verwendet, um die Prozessparameter in einer kontrollierten, genauen und reproduzierbaren Umgebung zu charakterisieren, zu optimieren und zu verstehen und um ein sicheres Scale-up und den Transfer in die Fertigung zu ermöglichen.

Die Wärmeflusskalorimetrie ist die einfachste und robusteste Methode zur Bestimmung der durch eine chemische Reaktion oder einen physikalischen Prozess freigesetzten Wärme und wird von allen Reaktionskalorimetrie-Arbeitsstationen von METTLER TOLEDO unterstützt. Die Wärmeflusskalorimetrie ist unter den meisten Bedingungen anwendbar, äusserst empfindlich und bietet eine herausragende Wiederholbarkeit.

Das Prinzip der Wärmeflusskalorimetrie beruht auf der Messung der Temperaturdifferenz über der Reaktorwand, die dann mithilfe des Kalibrierfaktors in einen Wärmestrom umgerechnet wird.

Der Kalibrierfaktor hängt von der Wärmeleitfähigkeit und Dicke der Reaktorwand, dem Wärmewiderstand des Reaktionsmassenfilms, dem Wärmewiderstand des Ölfilms und der Wärmeaustauschfläche ab und wird mithilfe einer elektrischen Heizung ermittelt.

Die Methode der Wärmeflusskalorimetrie ist sowohl im kleinen als auch im grossen Massstab anwendbar und bildet die Grundlage für alle chemischen Prozessentwicklungsprojekte, ein Prozess-Scale-up und Untersuchungen zur chemischen Prozesssicherheit.

EasyMax 102 HFCal, EasyMax 402 HFCal und Optimax HFCal sind Wärmeflusskalorimeter im Kleinmassstab, welche die Vorteile einer Synthesearbeitsstation und eines Reaktionskalorimeters vereinen. Diese Reaktionskalorimeter im Kleinmassstab sind für die Untersuchung der Prozesssicherheit sowie das Scale-up ausgelegt und stellen frühzeitig im Entwicklungsprozess relevante Informationen über die Reaktion bereit.

Das Reaktionskalorimeter RC1mx ist branchenweit der „Industriestandard“ für die Messung von Wärmeprofilen, chemischen Umsätzen und Wärmetransfers unter realistischen Prozessbedingungen. Das RC1mx bietet eine moderne Lösung mit einem leistungsstarken Thermostat als Kernelement. RC1mx ermöglicht Chemie- und Sicherheitsingenieuren die Entwicklung optimierter Prozesse unter sicheren Bedingungen und die Bestimmung aller kritischen Prozessparameter bei gleichzeitig deutlich gesenktem Fehlerrisiko.

Reaktionskalorimeter ermöglichen die effiziente und sichere Entwicklung von Prozessen im entsprechenden Massstab.

Während eine Reaktion vom Labor- auf den Produktionsmassstab skaliert wird, können aus verschiedenen Gründen plötzlich Skalierungsprobleme auftreten. Im schlimmsten Fall können nicht erkannte Reaktionsrisiken zu einer Kettenreaktion mit anschliessender Explosion führen. Die Ursachen thermischer Unfälle werden häufig auf folgende Faktoren zurückgeführt:

• Mangelndes Verständnis für die Chemie oder die Thermochemie eines Prozesses
• Hitze kann nicht abgeführt werden
• Schlechtes oder mangelhaftes Verständnis des Mischverhaltens
• Menschliche Faktoren

Unfälle können verhindert werden, indem relevante Daten im Labormassstab bestimmt werden. Die Arbeit im Labor wird unter prozessähnlichen Bedingungen mit Reaktionskalorimetern durchgeführt, sodass die Resultate direkt auf Verfahren im grösseren Massstab angewandt werden können.

Die Reaktionskalorimetrie bietet ein hohes Mass an Prozessverständnis, sodass die notwendigen Verfahren routinemässig, zuverlässig und mit dem erforderlichen Qualitätsstandard durchgeführt werden können.

Genaue und präzise Wärmeflussdaten sind für den Übergang vom Labor zur Anlage unerlässlich. Ein mit einer sensiblen Temperaturmessung und -regelung kombiniertes, leistungsfähiges Heiz- und Kühlsystem ist die Voraussetzung, um genaue und präzise Wärmeinformationen eines chemischen Prozesses zu erhalten. Dazu gehören Angaben über die Reaktionswärme, die Gesamtwärmestrombilanz und die spezifische Wärme der Reaktionsmasse.

Die Gesamtwärmestrombilanz eines chemischen Prozesses selbst beinhaltet eine Vielzahl von thermischen Effekten, wie z. B. Wärmeakkumulation, Wärmeaustausch aufgrund von Reaktanten- oder Lösungsmittelzugaben, Wärme aufgrund von Viskositätsänderungen, Wärmeverluste usw.

Bei Reaktionen, die unter wechselnden Temperaturbedingungen ablaufen, wird die Wärmeakkumulation zu einem wichtigen Faktor bei der Berechnung der Reaktionswärme (freigesetzte Wärme in Abhängigkeit der Zeit).

Reaktionskalorimeter von METTLER TOLEDO und die Software-Suite iControl nutzen hochentwickelte Berechnungsalgorithmen. Diese berücksichtigen das dynamische Verhalten der Reaktorwand und die Wärmekapazitäten des Behälters sowie der Reaktoreinsätze – und liefern so kalorimetrische Daten von höchster Genauigkeit und Präzision.

Die Entwicklung und Optimierung von chemischen Prozessen erfordert die Ermittlung einer Vielzahl unterschiedlicher Informationen, um richtige Entscheidungen zu treffen. Es ist üblich, analytische Daten wie IR-Daten, Raman-Daten, die Partikelgrössenverteilung oder die Konzentration online und in Echtzeit zu erfassen. Das Sammeln von Wärmefreisetzungsdaten online und in Echtzeit ist zweifellos ein grosser Vorteil bei der Untersuchung von chemischen Prozessen.

Reaktorsysteme, die das Scannen von Reaktionen auf Wärmefreisetzung in Echtzeit ermöglichen, bieten eine sofortige Rückmeldung über den Fortschritt der Reaktion und ermöglichen es dem Benutzer, sofort korrigierende Massnahmen zu ergreifen. Online-Wärmedaten in Echtzeit werden häufig zur Steuerung des Prozesses verwendet, indem kritische Prozessparameter, wie z. B. die Zugaberate der Reaktanten, die Steuerung des Drucks, der Rührgeschwindigkeit oder anderer Prozessparameter, angepasst werden.

Mit dem RTCal-Reaktor verwendet der Forscher ein PAT-Tool (Process Analytical Technology), mit dem sich Reaktionen online und in Echtzeit verfolgen lassen. Es liefert wertvolle Wärmeinformationen über den Verlauf der Reaktion, ohne dass Expertenwissen erforderlich ist. Die RTCal-Technologie verwendet Wärmeflusssensoren, die in den Reaktor eingebaut sind und den Wärmefluss durch die Wand des Reaktors erfassen.

Die Messung der Wärmedaten mit RTCal ist unabhängig von den Eigenschaften oder dem Verhalten der Reaktionsmasse. Daher müssen keine Kalibrierungsverfahren vor, während oder nach der Reaktion durchgeführt werden, was die Experimentierzeit erheblich reduziert.

Wann immer ein neuer oder modifizierter Prozess vom Labor in die Anlage gebracht werden soll, müssen die verschiedenen Aspekte untersucht werden, die kritisch sein können oder die Leistung oder das Ergebnis des Prozesses beeinflussen. In einigen wenigen Fällen ist die gewählte Route aufgrund von teuren oder knappen Ausgangsmaterialien, in grossen Gefässen schwer zu kontrollierenden Bedingungen oder potenziellen Sicherheitsrisiken auch nicht skalierbar und muss daher modifiziert werden. Dies erfordert die Untersuchung der Variablen, die vom Massstab abhängen, z. B. der Dosierraten, der Mischung oder des Stoffübergangs. Eine der wichtigsten Informationen, um einen Prozess sicher in die Fertigung zu überführen, ist jedoch das Verständnis der freigesetzten Gesamtwärme, der Wärmefreisetzungsrate, der Akkumulation von Reaktanten oder Energie sowie der Stabilität der Reaktionsmasse und der einzelnen Komponenten.

Untersuchungen zur Reaktionskalorimetrie geben Aufschluss über die kritischen Prozessparameter und deren Einfluss auf den Prozess, die Herstellbarkeit, die Ausbeute und die Qualität des Produktes oder Zwischenproduktes.

Da chemische Reaktionen von mehreren Parametern wie Konzentration, Zugaberate, Temperatur, Lösungsmittel, Katalysator und pH-Wert beeinflusst werden, erhöht die nahtlose Integration von Online-Analytik oder automatisierten Probenahme-Tools in das Reaktionskalorimeter den Wert der Studie enorm.

Datenintensive Experimente, die sowohl kalorimetrische als auch analytische Informationen umfassen, unterstützen effektiv die heutigen Anforderungen, sichere und robuste Prozesse schnell zu entwickeln und effektiv vom Labor in die Anlage zu übertragen.

Wenn neue chemische oder pharmazeutische Produkte erfolgreich auf den Markt gebracht werden sollen, sind innovative Ideen, kreative Forscher und moderne Tools gefragt, die für einen effektiven Entwicklungs-Workflow sorgen.

Aufgrund von Materialmangel müssen Versuche im kleinen Massstab durchgeführt werden, während die erhaltenen Daten präzise sein müssen. Daten, die für statistische Ansätze, z. B. die statistische Versuchsplanung, aber auch für Versuche, die auf herkömmlichen Verfahren basieren, genutzt werde, müssen unbedingt zuverlässig sein, damit die Skalierbarkeit und potentielle Sicherheitsprobleme frühzeitig in der Entwicklung erkannt werden können. Dies ermöglicht eine erhöhte Produktivität in der chemischen Entwicklung und stellt zudem sicher, dass ein Prozess im grossen Massstab sicher und wirtschaftlich durchgeführt werden kann.

In der Chemie- und Pharmaindustrie kommen häufig komplexe Prozesse zum Einsatz, bei denen grosse Energiemengen freigesetzt werden können. Es ist wichtig, die potentiellen Risiken zu kennen und zu verstehen. Dies ist eine Voraussetzung für die sichere Herstellung chemischer und pharmazeutischer Produkte.  Dazu zählt auch das Verständnis der Thermodynamik der gewünschten Reaktion sowie der Thermodynamik einer möglichen unerwünschten Reaktion.

Das Reaktionskalorimeter RC1mx liefert höchst zuverlässige Daten zur Berechnung relevanter Sicherheitsparameter der Hauptreaktion. iC Safety wandelt Versuchsdaten in Sicherheitsinformationen um, kombiniert diese mit Daten der unerwünschten Reaktion und stellt das thermale Risiko (z. B. thermische Akkumulation, ΔTadiabatic, MTSR) in einem knappen und leicht verständlichen Format zusammen (z. B. Tabelle oder Kritikalitätsdiagramm). 

Chemische Prozesssicherheit und verwandte Anwendungen unter Verwendung von Reaktionskalorimetern werden in vielen Publikationen erwähnt, darunter:

• Hua, M., Qi, M., Pan, X., Yu, W., Zhang, L., & Jiang, J. (2017). Inherently safer design for synthesis of 3-methylpyridine-N-oxide. Process Safety Progress, 37(3), 355 – 361. https://doi.org/10.1002/prs.11952
• Jyotsna, G. K., Srikanth, S., Ratnaparkhi, V., Rakeshwar, B. (2017). Reaction calorimetry as a tool for thermal risk assessment and improvement of safe scalable chemical processes. Inorg Chem Ind J.,12(1),110.
• Lakshminarasimhan, T. (2014). Predicting 24 and 8 h Adiabatic Decomposition Temperature for Low Temperature Reactions by Kinetic Fitting of Nonisothermal Heat Data from Reaction Calorimeter (RC1e). Organic Process Research & Development, 18(2), 315 – 320. https://doi.org/10.1021/op400301f
• Mitchell, C. W., Strawser, J. D., Gottlieb, A., Millonig, M. H., Hicks, F. A., & Papageorgiou, C. D. (2014). Development of a Modeling-Based Strategy for the Safe and Effective Scale-up of Highly Energetic Hydrogenation Reactions. Organic Process Research & Development, 18(12), 1828 – 1835. https://doi.org/10.1021/op500207r
• Monteiro, A. M., & Flanagan, R. C. (2017). Process Safety Considerations for the Use of 1 M Borane Tetrahydrofuran Complex Under General Purpose Plant Conditions. Organic Process Research & Development, 21(2), 241 – 246. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.6b00407
• Pečar, D., & Goršek, A. (2015). Saponification reaction system: a detailed mass transfer coefficient determination. Acta Chimica Slovenica, 62(1). https://doi.org/10.17344/acsi.2014.1110
• Wang, J., Huang, Y., Wilhite, B. A., Papadaki, M., & Mannan, M. S. (2018). Toward the Identification of Intensified Reaction Conditions Using Response Surface Methodology: A Case Study on 3-Methylpyridine N-Oxide Synthesis. Industrial & Engineering Chemistry Research, 58(15), 6093 – 6104. https://doi.org/10.1021/acs.iecr.8b03773
• Yang, Q., Canturk, B., Gray, K., McCusker, E., Sheng, M., & Li, F. (2018). Evaluation of Potential Safety Hazards Associated with the Suzuki–Miyaura Cross-Coupling of Aryl Bromides with Vinylboron Species. Organic Process Research & Development, 22(3), 351 – 359. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.8b00001