
Was bedeutet Kristallisation?
Kristallisation ist der Prozess der Anordnung von Atomen oder Molekülen in einem klar strukturierten, steifen Kristallgitter wobei die energetischen Zustände minimiert werden. Die kleinste Einheit des Kristallgitters wird als Elementarzelle bezeichnet. Diese kann Atome oder Moleküle aufnehmen, um einen makroskopischen Kristall zu bilden. Während der Kristallisation gehen Atome und Moleküle Bindungen in klar definierten Winkeln ein, sodass sich die charakteristische Kristallform mit glatten Oberflächen und Facetten ergibt. Die Kristallisation kommt nicht nur in der Natur vor, sondern findet auch in vielen Industriezweigen als Trennungs- und Reinigungsverfahren Anwendung, z. B. in der Pharma- und Chemieindustrie.

Die Wahl der Betriebsbedingungen während eines Kristallisationsprozesses hat direkten Einfluss auf wichtige Produktmerkmale wie etwa Kristallgrösse, Kristallform und Reinheit. Durch das Verstehen des Kristallisationsprozesses und die Wahl der richtigen Prozessparameter ist es möglich, wieder und wieder Kristalle der richtigen Grösse, Form und Reinheit zu produzieren, während gleichzeitig nachgelagerte Probleme wie lange Filtrationszeiten oder eine ungeeignete Trocknung minimiert werden.
Warum ist Kristallisation wichtig?
Kristallisation betrifft jeden Aspekt unseres Lebens, angefangen bei den Lebensmitteln und Medikamenten, die wir zu uns nehmen, bis zu den Kraftstoffen, die wir zur Energieversorgung nutzen. Die Mehrheit der agrochemischen und pharmazeutischen Produkte durchläuft während ihrer Entwicklung und Herstellung zahlreiche Kristallisationsschritte. Wichtige Lebensmittelinhaltsstoffe, wie Laktose und Lysin, werden mithilfe von Kristallisation hergestellt während die unerwünschte Kristallisation von Gashydraten in Tiefseepipelines für die petrochemische Industrie ein ernstes Sicherheitsproblem darstellt.
Wichtige Definitionen für die Kristallisation
Kristallisation
Die Kristallisation ist ein Prozess, in dem feste Kristalle aus einer anderen Phase geformt werden, in der Regel aus einer flüssigen Lösung oder Schmelze.
Kristall
Kristalle sind feste Partikel, in denen die einzelnen Moleküle, Atome oder Ionen in einem festen, sich wiederholenden dreidimensionalen Muster oder Gitter angeordnet sind.
Fällung
Fällung ist ein anderes Wort für Kristallisation, wird jedoch meist verwendet, wenn die Kristallisation sehr schnell durch eine chemische Reaktion erfolgt.
Löslichkeit
Die Löslichkeit ist ein Massstab für die Stoffmenge, die bei einer gegebenen Temperatur in einem gegebenen Lösungsmittel aufgelöst werden kann.
Gesättigte Lösung
Bei einer gegebenen Temperatur gibt es eine Stoffmenge, die maximal im Lösungsmittel gelöst werden kann. An diesem Punkt ist die Lösung gesättigt. Die zu diesem Zeitpunkt aufgelöste Stoffmenge ist die Löslichkeit.
Übersättigung
Übersättigung ist die Differenz zwischen der tatsächlichen Konzentration des gelösten Stoffs und dessen Gleichgewichtskonzentration bei einer gegebenen Temperatur.

Arten der Kristallisation
Die Kristallisation findet statt, wenn die Löslichkeit einer Lösung verringert wird. Zu den gängigen Methoden zur Verringerung der Löslichkeit gehören:
a. Kühlung
b. Zugabe von Anti-Lösungsmitteln
c. Verdampfung
d. Reaktion (Fällung)
Die Wahl der Kristallisationmethode ist abhängig von der verfügbaren Ausrüstung, dem Zweck des Kristallisationsprozesses und der Löslichkeit und Stabilität des gelösten Stoffs im gewählten Lösungsmittel.

Gängige Schwierigkeiten bei Kristallisationsprozessen
Eine Kristallisation läuft über mehrere voneinander abhängige Mechanismen ab, die jeweils von den gewählten Prozessparametern beeinflusst werden:
- Keimbildung
- Wachstum
- Ausölen
- Agglomeration
- Aufbrechen
- Polymorphe Umwandlung
Diese Mechanismen, die den Wissenschaftlern häufig verborgen bleiben, spielen eine wichtige Rolle für das Ergebnis des Kristallisationsprozesses.
Schritte der Kristallisation
- Wählen Sie ein geeignetes Lösemittel. Zu den üblichen Überlegungen gehört, wie viel Stoff aufgelöst werden kann (Löslichkeit) und wie praktisch die Handhabung des Lösungsmittels ist (Sicherheit).
- Lösen Sie das Produkt im Lösungsmittel auf, indem Sie die Temperatur erhöhen, bis das letzte Molekül des Produkts verschwunden ist. Dabei können unlösliche Verunreinigungen aus der heissen Lösung abfiltriert werden.
- Senken Sie die Löslichkeit durch Abkühlen, Zugabe von Anti-Lösungsmitteln, Verdampfung oder eine Reaktion. Die Lösung wird dadurch übersättigt.
- Kristallisieren Sie das Produkt. Sobald die Löslichkeit verringert wird, wird ein Punkt erreicht, an dem Kristalle Keime bilden und dann wachsen. Dann sollten sich hochreine Produktkristalle bilden und Verunreinigungen sollten in der Lösung bleiben.
- Warten Sie, bis das System nach dem Abkühlen ein Gleichgewicht erreicht hat (oder eine andere Kristallisationsmethode abgeschlossen ist).
- Filtrieren und trocknen Sie das gereinigte Produkt.

Hinweise zur Einrichtung eines Kristallisationsprozesses
Die Einrichtung eines Kristallisationsprozesses, der reine Kristalle mit einer optimierten Ausbeute und Grösse liefert, umfasst die Berücksichtigung mehrerer wichtiger Faktoren:
- Auswahl eines geeigneten Lösungsmittels
- Untersuchung auf Stabilität und unerwünschte Polymorphe
- Bestimmung der Wachstums- und Keimbildungskinetik
- Definition einer Impfstrategie
- Optimierung der Kühlungs- und Anti-Lösungsmittelprofile
- Verständnis der Auswirkungen des Mischens und Skalierens
Veröffentlichungen zum Thema Kristallisation
Im Folgenden finden Sie eine Auswahl an Veröffentlichungen zum Thema Kristallisation:
The seminal study on the nucleation of crystals from solution
Jaroslav Nývlt, Kinetics of nucleation in solutions, Journal of Crystal Growth, Bände 3–4, 1968.
Excellent study on how crystals grow form solution
Crystal Growth Kinetics, Material Science and Engineering, Band 65, Ausgabe 1, Juli 1984.
An excellent description of the reasons solute-solvent systems exhibit oiling out instead of crystallization
Kiesow et al., Experimental investigation of oiling out during crystallization process, Journal of Crystal Growth, Band 310, Ausgabe 18, 2008.
Detailed examination of why agglomeration occurs during crystallization
Brunsteiner et al., Toward a Molecular Understanding of Crystal Agglomeration, Crystal Growth & Design, 2005, 5 (1), S. 3–16.
A study of breakage mechanisms during crystallization
Fasoli & Conti, Crystal breakage in a mixed suspension crystallizer, Band 8, Ausgabe 8, 1973, Seiten 931-946.
A great overview of how to design effective crystallization processes in the high value chemicals industry
Paul et al., Organic Crystallization Processes, Powder Technology, Band 150, Ausgabe 2, 2005.
Techniques to ensure the correct polymorph is crystallized every time
Kitamura, Strategies for Control of Crystallization of Polymorphs, CrystEngComm, 2009, 11, 949-964.

Gängige Kristallisationsparameter und -umformungen
Während Kristalle viele wichtige Merkmale haben, hat die Kristallgrössenverteilung wohl den grössten Einfluss auf die Qualität und Effektivität des Endprodukts (und den Prozess, der zur Herstellung notwendig ist). Die Kristallgrösse und -form beeinflussen direkt die wichtigsten nachgelagerten Schritte des Kristallisators. Dabei sind die Filtrations- und Trocknungsleistung besonders anfällig für Änderungen dieser wichtigen Merkmale. Ebenso kann die finale Kristallgrösse direkten Einfluss auf die Qualität des Endprodukts haben. In einem pharmazeutischem Wirkstoff sind die Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit häufig mit der Partikelgrösse verbunden. Aufgrund ihrer besseren Löslichkeits- und Auflösungseigenschaften sind häufig kleinere Partikel erwünscht.
Die Kristallgrössenverteilung kann durch die sorgfältige Auswahl der richtigen Kristallisationsbedingungen und Prozessparameter optimiert und gesteuert werden. Wenn Wissenschaftler verstehen, wie Prozessparameter wichtige Transformationen wie etwa Kristallkeimbildung, Wachstum und Aufbrechen beeinflussen, können sie Kristalle entwickeln und herstellen, die die gewünschten Merkmale aufweisen und eine rentable Markteinführung ermöglichen.

Fallstudie: Kühlraten bei der Kristallisation
In diesem Beispiel veranlasst die Kühlrate am Ende der Charge eine zweite Kristallkeimbildung (überwacht von ParticleTrack mit FBRM-Technologie), die zur Formation zahlreicher kleiner Partikel führt, die in Echtzeit mithilfe von ParticleView mit PVM-Technologie überwacht werden.
Ein Anstieg der Kühlrate hat eine schnellere Übersättigung zur Folge, die eher von der Kristallkeimbildung als vom Wachstum aufgefangen wird. Die sorgfältige Kontrolle der Kühlrate ist entscheidend, um sicherzustellen, dass die gewünschte Kristallgrössenverteilung erreicht werden kann.
Die Kristallgrössenverteilung von Eis spielt für den Geschmack und die Konsistenz von Eiscreme eine massgebliche Rolle. Dabei sind Kristalle, die kleiner als 50 μm sind, besser als Kristalle, die grösser als 100 μm sind. Bei Agrochemikalien muss sichergestellt werden, dass die Partikel klein genug sind, um beim Versprühen keine Düsen zu verstopfen, aber auch gross genug sind, um nicht auf benachbarte Felder zu gelangen.
Es ist häufig schwierig, die Kristallgrössenverteilung über unterschiedliche Massstäbe zu kontrollieren. Allerdings besteht die Möglichkeit, ein umfassendes Verständnis über Kristallisationsprozesse zu erwerben, um eine optimierte Grössen- und Formverteilung zu erzielen, die einen kosteneffizienten Prozess mit höchstmöglicher Qualität sicherstellt.
Kristallisationstechnologien
Kristallisationsverfahren bieten die einzigartige Möglichkeit, gezielt eine optimierte Kristallgrösse und Formverteilung zu kontrollieren, um:
- die Filtrations- und Trocknungsdauer zu verkürzen
- Lagerungs-, Transport- und Haltbarkeitsprobleme zu vermeiden
- einen konsistenten und wiederholbaren Prozess bei niedrigeren Kosten sicherzustellen
Applikationen
Anwendungsbroschüre für Kristallisationsentwicklung und Scale-up
Polymorphie ist ein häufiges Phänomen vieler kristalliner Feststoffe in der Pharma- und feinchemischen Industrie. Wissenschaftler kristallisieren bewusst ein gewünschtes Polymorph, um die Eigenschaften bei der Isolierung zu verbessern, Herausforderungen bei nachgelagerten Prozessen zu überwinden, die Bioverfügbarkeit zu erhöhen oder Patentkonflikte zu vermeiden. Durch die Identifikation polymorpher und morphologischer Transformationen in situ und in Echtzeit werden unerwartete Prozessprobleme, nicht konforme Produkte und kostspielige Wiederaufbereitungen von Material vermieden.
Wissenschaftler rekristallisieren hochwertige chemische Verbindungen, um ein Kristallprodukt mit den gewünschten physikalischen Eigenschaften bei optimaler Prozesseffizienz zu erzeugen. Es sind sieben Schritte erforderlich, um den idealen Rekristallisationsprozess zu entwerfen. Dieser reicht von der Auswahl des richtigen Lösungsmittels bis zum Erhalt eines trockenen Kristallprodukts. Dieser Rekristallisationsleitfaden erklärt Schritt für Schritt, wie ein Rekristallisationsprozess entwickelt wird. Es wird erläutert, welche Informationen auf welcher Ebene der Rekristallisation erforderlich sind und wie wesentliche Prozessparameter gesteuert werden können.
Löslichkeitskurven werden häufig eingesetzt, um das Verhältnis von Löslichkeit, Temperatur und Lösungsmittelart darzustellen. Durch Auftragen der Temperatur gegen die Löslichkeit können Wissenschaftler den Parameterraum erstellen, den sie zur Entwicklung des gewünschten Kristallisationsprozesses benötigen. Sobald ein geeignetes Lösungsmittel ausgewählt ist, wird die Löslichkeitskurve zu einem wichtigen Instrument für die Entwicklung eines effizienten Kristallisationsprozesses.
Wissenschaftler und Ingenieure können Kristallisationsprozesse kontrollieren, indem sie den Grad der Übersättigung während des Prozesses vorsichtig anpassen. Die Übersättigung ist die treibende Kraft für die Keimbildung und das Wachstum der Kristallisation und bestimmt schliesslich die finale Kristallgrössenverteilung.
In-Process sondenbasierte Technologien werden eingesetzt, um Partikelgrössen und Formänderungen bei voller Konzentration ohne erforderliche Verdünnung oder Aufbereitung nachzuverfolgen. Durch die Verfolgung der Rate und des Änderungsgrades von Partikeln und Kristallen in Echtzeit können die korrekten Prozessparameter für die Kristallisationsleistung optimiert werden.
Das Impfen ist einer der kritischsten Schritte bei der Optimierung des Kristallisationsverhaltens. Bei der Entwicklung einer Impfstrategie sind zahlreiche Parameter zu berücksichtigen, z. B. die Impfkristallgröße, Impfmenge (Masse) und Temperatur bei der Zugabe der Impfung. Diese Parameter werden in der Regel gemäß der Prozesskinetik und den gewünschten abschließenden Partikeleigenschaften optimiert und müssen während des Scale-Ups und Technologietransfers konsistent bleiben.
Milling of dry powders can cause significant yield losses and can generate dust, creating health and safety hazards. In response to this, wet milling produces particles with a specifically designed size distribution. It is now common to employ high shear wet milling to break large primary crystals and agglomerates into fine particles.
Bei einer Anti-Lösungsmittel-Kristallisation wirken sich die Lösungsmittelzugaberate, der Zugabeort und die Mischung auf die lokale Übersättigung in einem Gefäss oder einer Pipeline aus. Wissenschaftler und Ingenieure ändern die Kristallgrösse und -anzahl durch Anpassung des Anti-Lösungsmittelzugabeprotokolls und des Übersättigungsniveaus.
Das Abkühlprofil hat einen grossen Einfluss auf die Übersättigung und die Kristallisationskinetik. Die Prozesstemperatur ist optimiert, um die Oberfläche der Kristalle für ein optimales Wachstum gegenüber der Keimbildung anzupassen.Modernste Techniken bieten eine Temperaturregelung zur Änderung der Übersättigung und der Kristallgröße und -form.
Eine veränderte Skalierung oder wechselnde Mischbedingungen in einem Kristallisator können sich direkt auf die Kinetik des Kristallisationsverfahrens und die Endgröße der Kristalle auswirken. Die Auswirkungen der Wärme- und Massenübertragung spielen eine erheblich Rolle für Kühl- und Anti-Solventien-Systeme, bei denen Temperatur- und Konzentrationsgradienten zu einer Inhomogenität im vorwiegenden Übersättigungsniveau führen können.
Design robuster und nachhaltiger chemischer Prozesse für den beschleunigten Transfer auf Pilotanlagen und die Produktionsebene
In-situ-Studien zur Kinetik chemischer Reaktionen verbessern das Verständnis von Reaktionsmechanismen und -pfaden durch die Echtzeit-Erfassung der Konzentrationsabhängigkeiten zwischen reagierenden Komponenten. Durch kontinuierliche Datenerfassung während der Reaktion können Geschwindigkeitsgleichungen aufgrund der aussagekräftigen Daten mit weniger Versuchen berechnet werden. Bei der kinetischen Analyse des Reaktionsverlaufs (Reaction Progression Kinetics Analysis, RPKA) werden In-situ-Daten unter synthetisch relevanten Konzentrationen verwendet und Informationen während des gesamten Versuchs erfasst. Dadurch wird eine genaue Beschreibung des gesamten Reaktionsverhaltens gewährleistet.
Polymorphie ist ein häufiges Phänomen vieler kristalliner Feststoffe in der Pharma- und feinchemischen Industrie. Wissenschaftler kristallisieren bewusst ein gewünschtes Polymorph, um die Eigenschaften bei der Isolierung zu verbessern, Herausforderungen bei nachgelagerten Prozessen zu überwinden, die Bioverfügbarkeit zu erhöhen oder Patentkonflikte zu vermeiden. Durch die Identifikation polymorpher und morphologischer Transformationen in situ und in Echtzeit werden unerwartete Prozessprobleme, nicht konforme Produkte und kostspielige Wiederaufbereitungen von Material vermieden.
Wissenschaftler rekristallisieren hochwertige chemische Verbindungen, um ein Kristallprodukt mit den gewünschten physikalischen Eigenschaften bei optimaler Prozesseffizienz zu erzeugen. Es sind sieben Schritte erforderlich, um den idealen Rekristallisationsprozess zu entwerfen. Dieser reicht von der Auswahl des richtigen Lösungsmittels bis zum Erhalt eines trockenen Kristallprodukts. Dieser Rekristallisationsleitfaden erklärt Schritt für Schritt, wie ein Rekristallisationsprozess entwickelt wird. Es wird erläutert, welche Informationen auf welcher Ebene der Rekristallisation erforderlich sind und wie wesentliche Prozessparameter gesteuert werden können.
Löslichkeitskurven werden häufig eingesetzt, um das Verhältnis von Löslichkeit, Temperatur und Lösungsmittelart darzustellen. Durch Auftragen der Temperatur gegen die Löslichkeit können Wissenschaftler den Parameterraum erstellen, den sie zur Entwicklung des gewünschten Kristallisationsprozesses benötigen. Sobald ein geeignetes Lösungsmittel ausgewählt ist, wird die Löslichkeitskurve zu einem wichtigen Instrument für die Entwicklung eines effizienten Kristallisationsprozesses.
Wissenschaftler und Ingenieure können Kristallisationsprozesse kontrollieren, indem sie den Grad der Übersättigung während des Prozesses vorsichtig anpassen. Die Übersättigung ist die treibende Kraft für die Keimbildung und das Wachstum der Kristallisation und bestimmt schliesslich die finale Kristallgrössenverteilung.
In-Process sondenbasierte Technologien werden eingesetzt, um Partikelgrössen und Formänderungen bei voller Konzentration ohne erforderliche Verdünnung oder Aufbereitung nachzuverfolgen. Durch die Verfolgung der Rate und des Änderungsgrades von Partikeln und Kristallen in Echtzeit können die korrekten Prozessparameter für die Kristallisationsleistung optimiert werden.
Das Impfen ist einer der kritischsten Schritte bei der Optimierung des Kristallisationsverhaltens. Bei der Entwicklung einer Impfstrategie sind zahlreiche Parameter zu berücksichtigen, z. B. die Impfkristallgröße, Impfmenge (Masse) und Temperatur bei der Zugabe der Impfung. Diese Parameter werden in der Regel gemäß der Prozesskinetik und den gewünschten abschließenden Partikeleigenschaften optimiert und müssen während des Scale-Ups und Technologietransfers konsistent bleiben.
Milling of dry powders can cause significant yield losses and can generate dust, creating health and safety hazards. In response to this, wet milling produces particles with a specifically designed size distribution. It is now common to employ high shear wet milling to break large primary crystals and agglomerates into fine particles.
Bei einer Anti-Lösungsmittel-Kristallisation wirken sich die Lösungsmittelzugaberate, der Zugabeort und die Mischung auf die lokale Übersättigung in einem Gefäss oder einer Pipeline aus. Wissenschaftler und Ingenieure ändern die Kristallgrösse und -anzahl durch Anpassung des Anti-Lösungsmittelzugabeprotokolls und des Übersättigungsniveaus.
Das Abkühlprofil hat einen grossen Einfluss auf die Übersättigung und die Kristallisationskinetik. Die Prozesstemperatur ist optimiert, um die Oberfläche der Kristalle für ein optimales Wachstum gegenüber der Keimbildung anzupassen.Modernste Techniken bieten eine Temperaturregelung zur Änderung der Übersättigung und der Kristallgröße und -form.
Eine veränderte Skalierung oder wechselnde Mischbedingungen in einem Kristallisator können sich direkt auf die Kinetik des Kristallisationsverfahrens und die Endgröße der Kristalle auswirken. Die Auswirkungen der Wärme- und Massenübertragung spielen eine erheblich Rolle für Kühl- und Anti-Solventien-Systeme, bei denen Temperatur- und Konzentrationsgradienten zu einer Inhomogenität im vorwiegenden Übersättigungsniveau führen können.
Design robuster und nachhaltiger chemischer Prozesse für den beschleunigten Transfer auf Pilotanlagen und die Produktionsebene
In-situ-Studien zur Kinetik chemischer Reaktionen verbessern das Verständnis von Reaktionsmechanismen und -pfaden durch die Echtzeit-Erfassung der Konzentrationsabhängigkeiten zwischen reagierenden Komponenten. Durch kontinuierliche Datenerfassung während der Reaktion können Geschwindigkeitsgleichungen aufgrund der aussagekräftigen Daten mit weniger Versuchen berechnet werden. Bei der kinetischen Analyse des Reaktionsverlaufs (Reaction Progression Kinetics Analysis, RPKA) werden In-situ-Daten unter synthetisch relevanten Konzentrationen verwendet und Informationen während des gesamten Versuchs erfasst. Dadurch wird eine genaue Beschreibung des gesamten Reaktionsverhaltens gewährleistet.