Kristallisation und Fällung

Die Kristallisation ist der Prozess der Anordnung von Atomen oder Molekülen in einem klar strukturierten, festen Kristallgitter zur Minimierung der energetischen Zustände. Die kleinste Einheit eines Kristallgitters wird als Elementarzelle bezeichnet. Diese kann mit Atomen oder Molekülen einen makroskopischen Kristall bilden. Während der Kristallisation gehen Atome und Moleküle Bindungen in klar definierten Winkeln ein und ergeben so die charakteristische Kristallform mit glatten Oberflächen und Facetten. Die Kristallisation wird in vielen Industriezweigen als Trennungs- und Reinigungsverfahren verwendet, z. B. in der Pharma- und Chemieindustrie, kommt aber auch in der Natur vor.

Die Auswahl der Betriebsbedingungen während eines Kristallisationsprozesses hat direkten Einfluss auf wichtige Produktmerkmale wie etwa Kristallgrösse, Kristallform und Reinheit. Durch das Verstehen des Kristallisationsprozesses und die Wahl der richtigen Prozessparameter ist es möglich, wieder und wieder Kristalle der richtigen Grösse, Form und Reinheit zu produzieren, während gleichzeitig Probleme im Downstream Processing wie lange Filtrationszeiten oder eine unzureichende Trocknung minimiert werden können.

Die Kristallisation betrifft jeden Aspekt unseres Lebens, angefangen bei den Lebensmitteln und Medikamenten, die wir zu uns nehmen, bis zu den Kraftstoffen, die wir zur Energieversorgung nutzen. Eine Mehrheit der agrochemischen und pharmazeutischen Produkte durchläuft während ihrer Entwicklung und Herstellung zahlreiche Kristallisationsschritte. Wichtige Lebensmittelinhaltsstoffe wie Laktose und Lysin werden mithilfe von Kristallisation hergestellt. Andererseits stellt die unerwünschte Kristallisation von Gashydraten in Tiefseepipelines für die petrochemische Industrie ein ernstes Sicherheitsproblem dar.

Kristallisation
Die Kristallisation ist ein Prozess, in dem feste Kristalle aus einer anderen Phase geformt werden, in der Regel einer flüssigen Lösung oder Schmelze.

Kristall
Kristalle sind feste Partikel, bei denen die einzelnen Moleküle, Atome oder Ionen in einem festen, sich wiederholenden dreidimensionalem Muster oder Verbund angeordnet sind.

Fällung
Fällung ist ein anderes Wort für Kristallisation, wird jedoch meist verwendet, wenn die Kristallisation durch eine chemische Reaktion sehr schnell erfolgt.

Löslichkeit
Die Löslichkeit ist ein Massstab für die Menge des gelösten Stoffs, die bei einer gegebenen Temperatur in einem gegebenen Lösungsmittel gelöst werden kann.

Gesättigte Lösung
Bei einer gegebenen Temperatur gibt es ein Maximum für die Menge eines Stoffs, die im Lösungsmittel gelöst werden kann. An diesem Punkt ist die Lösung gesättigt. Die zu diesem Zeitpunkt gelöste Stoffmenge ist die Löslichkeit.

Übersättigung
Übersättigung ist die Differenz zwischen der tatsächlichen Konzentration der Lösung und der Gleichgewichtskonzentration des gelösten Stoffs bei einer gegebenen Temperatur.

Die Kristallisation findet statt, wenn die Löslichkeit eines Stoffs in der Lösung irgendwie verringert wird. Zu den gängigen Methoden zur Verringerung der Löslichkeit gehören:

a. Kühlung

b. Antisolvent-Zugabe

c. Verdampfung

d. Reaktion (Fällung)

Die Wahl der Kristallisationmethode ist abhängig von der verfügbaren Ausrüstung, dem Zweck des Kristallisationsprozesses und der Löslichkeit und Stabilität des gelösten Stoffs im gegebenen Lösungsmittel.

Eine Kristallisation läuft über mehrere voneinander abhängende Mechanismen ab, die jeweils von den gewählten Prozessparametern beeinflusst werden:

• Keimbildung
• Wachstum
• Ausölen
• Agglomeration
• Aufbrechen
• Chemische Polymorphie

Diese Mechanismen, die den Wissenschaftlern häufig verborgen bleiben, spielen eine wichtige Rolle für das Ergebnis des Kristallisationsprozesses.

1. Wählen Sie ein geeignetes Lösemittel. Zu den üblichen Überlegungen gehört, wie viel Stoff gelöst werden kann (Löslichkeit) und wie praktisch die Handhabung des Lösungsmittels ist (Sicherheit).
2. Lösen Sie das Produkt im Lösungsmittel auf, indem Sie die Temperatur erhöhen, bis das letzte Molekül des Produkts verschwunden ist. Dabei können unlösliche Verunreinigungen aus der heissen Lösung abfiltriert werden.
3. Senken Sie die Löslichkeit durch Abkühlen, Zugabe von Antisolvent, Verdampfung oder eine Reaktion. Die Lösung wird dadurch übersättigt.
4. Kristallisieren Sie das Produkt. Wenn die Löslichkeit verringert wird, wird ein Punkt erreicht, an dem Kristalle Keime bilden und dann wachsen. Dann sollten sich hochreine Produktkristalle bilden und Verunreinigungen sollten in der Lösung bleiben.
5. Warten Sie, bis das System nach dem Abkühlen ein Gleichgewicht erreicht hat (oder eine andere Kristallisationsmethode abgeschlossen ist).
6. Filtrieren und trocknen Sie das gereinigte Produkt.

Im Folgenden finden Sie eine Auswahl an Veröffentlichungen zum Thema Kristallisation:

The seminal study on the nucleation of crystals from solution
Jaroslav Nývlt, Kinetics of nucleation in solutions, Journal of Crystal Growth, Bände 3–4, 1968.

Excellent study on how crystals grow form solution
Crystal Growth Kinetics, Material Science and Engineering, Band 65, Ausgabe 1, Juli 1984.

An excellent description of the reasons solute-solvent systems exhibit oiling out instead of crystallization
Kiesow et al., Experimental investigation of oiling out during crystallization process, Journal of Crystal Growth, Band 310, Ausgabe 18, 2008.

Detailed examination of why agglomeration occurs during crystallization
Brunsteiner et al., Toward a Molecular Understanding of Crystal Agglomeration, Crystal Growth & Design, 2005, 5 (1), S. 3–16.

A study of breakage mechanisms during crystallization
Fasoli & Conti, Crystal breakage in a mixed suspension crystallizer, Band 8, Ausgabe 8, 1973, Seiten 931-946.

A great overview of how to design effective crystallization processes in the high value chemicals industry
Paul et al., Organic Crystallization Processes, Powder Technology, Band 150, Ausgabe 2, 2005.

Techniques to ensure the correct polymorph is crystallized every time
Kitamura, Strategies for Control of Crystallization of Polymorphs, CrystEngComm, 2009, 11, 949-964.

Auch wenn Kristalle viele wichtige Merkmale haben, hat die Kristallgrössenverteilung wohl den grössten Einfluss auf die Qualität und Effektivität des Endprodukts (und den Prozess, der zur Herstellung notwendig ist). Die Kristallgrösse und -form beeinflussen direkt die wichtigsten nachgelagerten Schritte des Kristallisators. Dabei sind die Filtrations- und Trocknungsleistung besonders anfällig für Änderungen dieser wichtigen Merkmale. Ebenso kann die finale Kristallgrösse direkten Einfluss auf die Qualität des Endprodukts haben. Bei einer pharmazeutischen Verbindung hängen die Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit häufig von der Partikelgrösse ab. Aufgrund ihrer besseren Löslichkeits- und Lösungseigenschaften sind häufig kleinere Partikel erwünscht.

Die Kristallgrössenverteilung kann durch die sorgfältige Auswahl der richtigen Kristallisationsbedingungen und Prozessparameter optimiert und gesteuert werden. Wenn Wissenschaftler verstehen, wie Prozessparameter wichtige Transformationen wie etwa Kristallkeimbildung, Wachstum und Aufbrechen beeinflussen, können sie Kristalle entwickeln und herstellen, die die gewünschten Merkmale aufweisen und eine rentable Markteinführung ermöglichen.

In diesem Beispiel veranlasst die Kühlrate am Ende der Charge eine zweite Kristallkeimbildung, die zur Bildung zahlreicher kleiner Partikel führt – unter Beobachtung von Partikelgrössenanalysatoren.

Ein Anstieg der Kühlrate hat eine schnellere Übersättigung  zur Folge, die eher von der Kristallkeimbildung als vom Wachstum aufgefangen wird. Die sorgfältige Kontrolle der Kühlrate ist entscheidend, um sicherzustellen, dass die gewünschte Kristallgrössenverteilung erreicht werden kann.

Die Kristallgrössenverteilung von Eis spielt für den Geschmack und die Konsistenz von Eiscreme eine massgebliche Rolle. Dabei sind Kristalle, die kleiner als 50 μm sind, besser als Kristalle, die grösser als 100 μm sind. Bei Agrochemikalien muss sichergestellt werden, dass die Partikel klein genug sind, um beim Versprühen keine Düsen zu verstopfen, aber auch gross genug sind, um nicht auf benachbarte Felder zu gelangen.

Es ist häufig schwierig, die Kristallgrössenverteilung über unterschiedliche Reaktionsmassstäbe zu kontrollieren. Allerdings besteht die Möglichkeit, ein umfassendes Verständnis über Kristallisationsprozesse zu erwerben, um eine optimierte Grössen- und Formverteilung zu erzielen, die einen kosteneffizienten Prozess mit höchstmöglicher Qualität sicherstellt.

Mithilfe einer Kristallisationsarbeitsstation sind Wissenschaftler in der Lage, aus einem einzigen Experiment ein Höchstmass an wissenschaftlichen Informationen zu gewinnen und in einem zentralen Softwarepaket auszuwerten. Prozessanalysetechnologie (PAT) liefert analytische Informationen, einschliesslich:

• Automatische Reaktoren: EasyMax, OptiMax, RC1-Reaktionskalorimeter und RX-10 ermöglichen rund um die Uhr eine präzise Steuerung und Protokollierung von Prozessparametern, einschliesslich der Erfassung von Kristallisationsenthalpien, sodass Wissenschaftler kritische Prozessparameter sicher identifizieren können
  
  
• Easy Viewer: Ein sondenbasiertes Bildgebungsinstrument mit Bildanalyse liefert hochauflösende Bilder und ermittelt Grössenverteilungen von Kristallen, Partikeln und Tröpfchen entsprechend ihrem natürlichen Vorkommen im Prozess
  
  
• ParticleTrack: Statistisch gesehen beschleunigt die hochrobuste Abnahme von Fingerabdrücken der Partikelmechanismen über die Partikelgrösse und -zahl ein erfolgreiches Scale-up vom Labor zum vollständig ATEX-konformen Produktionsanlagenmassstab
  
  
• ReactRaman: In-situ Raman-Spektroskopie liefert molekulare und strukturelle Informationen, mit denen Wissenschaftler komplexe polymorphe Umgebungen leichter verstehen und Prozessparameter auswählen können, um stets die gewünschte Kristallform zu erreichen
  
  
• ReactIR: Echtzeit-FTIR-Spektroskopie liefert entscheidende Informationen über Konzentrations- und Übersättigungsgrade, metastabile Bandbreite, Übersättigungskinetik und Kristallisationsendpunkt, sodass Kristallisationsprozesse bis zu einem gewünschten Zielendpunkt immer wieder durchgeführt werden können
  
  
• iC Software: gewährleistet die Interoperabilität zwischen allen PAT-Tools, sodass alle Sonden und Reaktoren miteinander kommunizieren können und jegliche analytische Information (Grösse, Form, Übersättigung usw.) zu einem Prozesskontrollparameter wird

Prozessparameter wie Temperatur, Rühren und Dosierrate haben unmittelbaren Einfluss auf die Produkt- und Prozessqualität von Partikelsystemen. EasyMax, OptiMax, RC1 und RX-10 stellen eine präzise Steuerung und Protokollierung von Prozessbedingungen und somit eine korrekte Partikeltechnik sicher.

• Alle Prozessdaten werden protokolliert – ob für die Vorprogrammierung von Rezepturschritten wie Temperatur- oder Dosierrampen oder zur Durchführung von Anpassungen im Prozess
  
  
• Informationen, die mithilfe von Tools für die Prozessanalysetechnologie (PAT) wie z. B. ReactIR, ReactRaman, EasyViewer und/oder ParticleTrack gewonnen werden, können für ein schnelles und einfaches Verständnis von Partikelmechanismen mit Prozessparameter-Trends abgeglichen werden
  
  
• Aufgrund der präzisen Durchführung können Chemiker und Ingenieure sicher unbeaufsichtigte Prozesse durchführen.

Grösse, Form und Konzentration liefern zu jedem Zeitpunkt und jeder Phase während eines Kristallisationprozess kritische Informationen und sind somit kritische Qualitätsattribute. Geräte zur Partikelgrössenanalyse visualisieren und quantifizieren Partikel und kritische Partikelmechanismen für eine erfolgreiche Entwicklung von Kristallisationsprozessen.

• Partikeleigenschaften und -mechanismen werden aufgezeichnet, damit zu jedem Zeitpunkt eine Überprüfung und Analyse durchgeführt werden kann, auch wenn Wissenschaftler nicht vor Ort im Labor sein können
  
  
• Dank der Interoperabilität zwischen automatisierten Reaktoren sowie ParticleTrack und EasyViewer können Wissenschaftler Tendenzregelungssequenzen für eine auf Partikelgrösse oder Anzahl basierende Steuerung der Kühlung oder Dosierrate des Antisolvent einrichten, um den Umfang unerwünschter Partikelpopulationen, z. B. sehr viele Feinpartikel, auf ein Mindestmass zu reduzieren
  
  
• Der intuitive „Start Experiment Wizard“ erleichtert jedem Wissenschaftler das schnelle Erfassen von qualitativ hochwertigen Partikeldaten

Die Konzentration der Lösung, die Übersättigung und die Kristallform (Polymorph) sind für den Entwicklungserfolg eines Kristallisationsprozesses häufig entscheidend. ReactIR und ReactRaman analysieren auf systemische Weise die Lösungs- und Partikelzusammensetzung, um jedes Mal den erwünschten Prozessendpunkt zu erreichen.

• Die Lösungszusammensetzung und Konfiguration der Partikeleinheit werden in Echtzeit systematisch analysiert, aufgezeichnet und visualisiert
  
  
• Mit der Kombination aus spektroskopischen PAT-Tools, wie z B. ReactIR oder ReactRaman und automatisierten Reaktoren können Wissenschaftler die Übersättigung als Kontrollparameter verwenden; Kristallisationsprozesse werden so bei konstanten Übersättigungsgraden durchgeführt, um eine einheitlichere Partikelgrössenverteilung zu erreichen
  
  
• Integrierte One Click Analytics finden und zeigen aussagekräftige und leicht verständliche chemische und strukturelle Informationen für eine schnelle und fundierte Entscheidungsfindung.

Die Einrichtung eines Kristallisationsprozesses, der reine Kristalle mit einer optimierten Ausbeute und Grösse liefert, umfasst die Berücksichtigung mehrerer wichtiger Faktoren:

• Auswahl eines geeigneten Lösungsmittels
• Untersuchung auf Stabilität und unerwünschte Polymorphe
• Bestimmung der Wachstums- und Keimbildungskinetik
• Definition einer Impfstrategie
• Optimierung der Kühlungs- und Antisolventprofile
• Verständnis der Auswirkungen des Mischens und Skalierens