Synthèse chimique : Méthode de la synthèse parallèle

La synthèse parallèle permet un gain de temps considérable et la différenciation des composés en réalisant plusieurs expériences simultanément.

La synthèse parallèle est utilisée pour accélérer la découverte de nouveaux composés et pour sélectionner les conditions de processus optimales. Dans l'industrie pharmaceutique, la synthèse parallèle est utilisée pour la découverte et le développement de candidats médicaments potentiels. Elle permet, par exemple, la synthèse de bibliothèques de structures chimiques diverses qui peuvent être sélectionnées pour leur activité biologique potentielle.

Les applications de la synthèse parallèle fonctionnent à différentes échelles, notamment la génération de pistes, l'optimisation des pistes et la recherche des conditions de réaction optimales. Ainsi, dans le cadre de la mise à l'échelle et du développement des processus, les méthodes de synthèse parallèle accélèrent l'optimisation des processus en permettant de mieux comprendre l'effet des variables de réaction, notamment les systèmes de solvants, les températures et concentrations optimales, les réactifs appropriés, les temps de réaction et la sélection des catalyseurs.

Dans la découverte de médicaments, une molécule cible, telle qu'une protéine, associée à un processus pathologique, est identifiée. Une fois la molécule cible validée, les scientifiques lancent un processus de découverte afin de trouver d'autres molécules ou substances agissant sur la cible. Le processus de recherche d'une molécule (c'est-à-dire une molécule principale) agissant sur une cible peut s'avérer fastidieux ; des milliers de composés doivent probablement être criblés afin de trouver une ou plusieurs pistes prometteuses. Une fois qu'une molécule principale est identifiée, elle peut être modifiée chimiquement afin d'améliorer son efficacité contre la molécule cible.

La synthèse parallèle est essentielle dans l'étape de criblage des composés principaux. La synthèse parallèle permet la synthèse rapide et logique de milliers de molécules, dont chacune pourrait fournir un résultat positif contre l'entité cible. Avant l'utilisation de la synthèse parallèle en chimie combinatoire, la découverte de molécules principales était un processus séquentiel qui prenait beaucoup de temps et/ou dépendait du hasard.

La chimie combinatoire permet de créer de grands ensembles de composés potentiellement nouveaux et/ou biologiquement actifs en combinant toutes les combinaisons possibles d'un ensemble plus petit de molécules individuelles dans des conditions de réaction similaires. La taille de l'ensemble de composés résultant (c'est-à-dire la bibliothèque) peut être énorme et des familles entières de nouveaux composés peuvent être préparées de cette manière pour des tests supplémentaires visant à identifier les composés principaux.

La chimie combinatoire a été largement adoptée il y a quelques années, mais la réalité de l'identification des composés ayant une activité biologique à partir d'un ensemble d'échantillons aussi vaste s'est avérée décourageante. La synthèse parallèle à l'aide de réacteurs chimiques est un moyen d'utiliser les avantages de la chimie combinatoire de manière à fournir une approche plus ciblée des molécules cibles. Il en résulte un ensemble de composés plus petit et plus concentré, ce qui facilite le processus de sélection des composés phares.

La synthèse parallèle, qui permet un gain de temps considérable et la différenciation des composés en réalisant plusieurs expériences simultanément, peut être effectuée en solution ou en phase solide. Dans la synthèse parallèle en phase solide, les molécules sont temporairement liées à un support insoluble et la synthèse progressive de la molécule du produit est réalisée via une stratégie de protection et de déprotection des groupes fonctionnels clés.

La synthèse parallèle en phase solide présente de nombreux avantages. Les réactions sont facilement menées à terme en utilisant un excès de réactifs ou en recourant à des techniques d'amélioration des réactions telles que l'irradiation par micro-ondes. La purification est simplifiée puisque le produit final est clivé du substrat en phase solide. Comme dans la synthèse parallèle en phase solution, la synthèse en phase solide se prête très bien à l'automatisation, offrant une efficacité, une rapidité et un débit global du produit final élevés.

Les réacteurs de synthèse parallèle EasyMax constituent une excellente plateforme pour la synthèse parallèle dans le cadre d'expériences d'optimisation des réactions. Les deux réacteurs EasyMax étant contrôlés avec précision et exactitude, les expériences parallèles peuvent être menées en toute confiance quant à la qualité des résultats. Les études de conception d'expériences (DoE) sont accélérées par la réalisation simultanée de réactions, à l'aide des variables de réaction définies.

Le système de réacteurs EasyMax comprend deux réacteurs entièrement indépendants et de taille variable. En plus des unités de dosage, du contrôle du pH, des différents types d'agitateurs et du contrôle de la température à 0,1 °C près, les réacteurs EasyMax peuvent être équipés de spectromètres FTIR, de spectromètres Raman et d'analyseurs de taille de particules.

Urs Groth, Fabio Visentin, « Synthèse rapide et efficace des peptides : une approche statistique utilisant EasyMax », note d'application METTLER TOLEDO 2010-002.

À partir d'une synthèse de peptides de LONZA, l'objectif de ce travail était le suivant :

• Identifier les paramètres de réaction nécessaires à la création d'un modèle cinétique
• Maximiser le rendement et la sélectivité
• Minimiser la formation de sous-produits.

Quatre paramètres liés à la concentration des réactifs et à la température ont été choisis, et une planification d'expériences (DoE) comprenant 11 expériences a été réalisée en parallèle dans les réacteurs EasyMax.

L'analyse HPLC a montré qu'à une température de 10,0 °C, la conversion et le rendement après 90 minutes étaient à un niveau minimum, comme prévu. Cependant, le niveau d'impuretés était également minimisé. L'augmentation de la température a amélioré la conversion et le rendement, mais cela a entraîné une perte de sélectivité et davantage d'impuretés. L'utilisation d'une température plus basse et d'une quantité moindre de l'un des réactifs (EDC) a réduit les impuretés. En revanche, de faibles concentrations de TEA ont entraîné une augmentation des impuretés.

La combinaison d'expériences statistiques utilisant des réacteurs de synthèse parallèles a accéléré l'optimisation de cette synthèse peptidique.

L'augmentation de la température a amélioré la conversion et le rendement, mais cela a entraîné une perte de sélectivité et une augmentation des impuretés. L'utilisation d'une température plus basse et d'une quantité moindre de l'un des réactifs (EDC) a permis de réduire les impuretés. En revanche, de faibles concentrations de TEA ont entraîné une augmentation des impuretés.

La combinaison d'expériences statistiques utilisant des réacteurs de synthèse parallèles a accéléré l'optimisation de cette synthèse peptidique.