Réactions de lithiation et d'organolithiens

La lithiation désigne le procédé par lequel un atome de lithium remplace un atome d'hydrogène dans une molécule organique. La molécule obtenue est un composé organolithien. La liaison C-Li est hautement polarisée, l'atome de carbone est riche en électron et, par conséquent, les composés organolithiens sont fortement basiques et nucléophiles. C'est pourquoi les réactions de lithiation et d'organolithiens comptent parmi les plus importantes dans la synthèse organique, et sont très utiles pour la synthèse de molécules complexes (par ex. construction de liaisons C-C). 

Les réactifs organolithiens sont utilisés pour l'échange lithium-halogène, l'ortho-métallation, ainsi que pour produire d'autres organométalliques nucléophiles, tels que les réactifs de bore. Les réactifs organolithiens sont eux-mêmes produits, par exemple, par échange halogène-métal, lithiation d'halogénures organiques ou déprotonation de molécules d'alkyles ou d'aryles. 

Les composés organolithiens présentent diverses réactivités, mais ils sont tous sensibles à l'eau et à l'oxygène et, dans certains cas comme le lithium t-butyle, sont pyrophoriques. Les structures des réactifs organolithiens sont assez variables, et la relation entre la structure, la réactivité et le mécanisme réactionnel dépend fortement du réactif organolithien spécifique et de variables telles que le solvant et la température. Comme ils appartiennent à des classes de composés considérées comme déficientes en électrons, les composés organolithiens forment généralement des agrégats et des polymères en solution.

Par exemple, le diisopropylamidure de lithium (LDA) est un réactif couramment utilisé dont la structure dépend du solvant et de la température. Très polarisé, il forme des agrégats dont la structure dépend du type de solution. Le LDA est un dimère soluble dans le tétrahydrofuran, mais il forme des oligomères dépendants de la température (c.-à-d. trimères, tétramères, pentamères, etc.) dans les solvants non polarisés. Le t-butyllithium, quant à lui, existe en tant que tétramère avec une structure similaire au cubane.

En raison de la sensibilité des réactifs organolithiens (à l'air, à l'humidité et/ou à la température), il est difficile de caractériser les réactions impliquant ce type de réactifs à l'aide des méthodes d'analyse hors ligne. La spectroscopie FTIR in situ en temps réel offre une méthode directe de suivi et de surveillance des mécaniques de la réaction (initiation, intermédiaire, point final et cinétique globale de la réaction), tout en maintenant un environnement de réacteur fermé et à la bonne température. 

Les réactifs organolithiens (RLi) sont généralement des bases fortes permettant la déprotonation de la plupart des hydrocarbures. Dans ce rôle, ils sont plus réactifs que les amidures de lithium ou les réactifs de Grignard. En raison de leur basicité exceptionnelle, ils font partie des réactifs les plus importants et les plus couramment utilisés dans les synthèses organiques et inorganiques. Les réactif organolithiens réalisent facilement la déprotonation des acides faibles tels que les aldéhydes, les cétones, les esters, les alcools, les amines, et les hydrocarbures aromatiques et aliphatiques. Le n-butyllithium est couramment utilisé pour initier la polymérisation des élastomères. Lors de la formation de la liaison avec un atome de carbone, les réactifs organolithiens agissent comme des nucléophiles. Par exemple, la réaction des réactifs organolithiens avec les groupes carbonyles électrophiles des aldéhydes et des cétones entraîne la formation de liaisons C-C. Certains complexes organolithiens peuvent très bien diriger la substitution pour synthétiser des composés régiosélectifs, diastéréosélectifs et énantiosélectifs.

Pour illustrer la réactivité, à mesure que la substitution des hydrocarbures aliphatiques augmente, l'acidité diminue ; par conséquent, le tert-butyllithium est une base beaucoup plus forte que le méthyllithium. Pour les réactifs organolithiens couramment utilisés, la basicité est comme suit : phényllithium < méthyllithium < n-butyllithium < s-butyllithium < t-butyllithium. La basicité des composés d'alkyllithium est influencée par les autres molécules présentes. Par exemple, si le n-butyllithium n'est pas assez basique pour déprotoner les composés aromatiques, l'ajout de tétraméthyléthylènediamine (TMEDA) augmente sa basicité pour former des arènes lithiés.

Le lithium métal est un agent de réduction puissant, qui réagit avec des halogénures organiques pour former des composés alkyllithium simples mais très couramment utilisés, tels que le n-butyllithium.

Si la réaction de lithiation est trop lente ou non sélective, les réactions d'échange lithium–métal sont utilisées. Ces transmétallations se produisent rapidement et s'effectuent à basse température, car elles produisent souvent des réactifs organolithiens moins stables. Ces réactions d'échange sont particulièrement efficaces pour la synthèse de composés aryle-lithium.

Si le composé du substrat contient de l'hydrogène acide, la lithiation est un moyen efficace de créer un réactif organolithien. Il s'agit essentiellement d'une réaction de type acide-base. Il est possible de synthétiser par lithiation un large choix de réactifs organolithiens fonctionnels, à l'aide de n-BuLi ou d'alkyllithiums à plus forte basicité, tels que le s-BuLi et le t-BuLi. 

Des chercheurs de l'Université de Cornell* ont démontré pour la première fois l'utilisation de ReactIR pour la lithiation en étudiant les réactions d'ester-énolisation médiées par LDA. Les réactions organolithiennes ayant souvent lieu à basse température et étant sensibles à l'air et à l'humidité, les mesures FTIR in situ prises à l'aide de ReactIR se sont avérées particulièrement utiles pour l'étude de cette classe importante de réactions. Ces deux dernières décennies, de nombreux articles ont fait part de l'utilisation de cette technologie pour étudier les lithiations et les autres réactions organolithiennes.

Les réacteurs chimiques à basse température permettent d'effectuer des réactions à des températures atteignant -90 °C. EasyMax LT permet un contrôle automatisé des variables de réaction pour la chimie organolithienne à basse température. La combinaison de ReactIR et EasyMax LT offre une station de travail de chimie extrêmement performante pour l'étude des organolithiens et des autres réactions à une température inférieure à la température ambiante. 

* Sun, X., Kenkre, S., Remenar, J., Gilchrist, J., & Collum, D. (1997). Mechanism of Lithium Diisopropylamide-Mediated Ester Deprotonation: The Role of Disolvated Monomers. J. Am. Chem. Soc., 119, 4765-4766.

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Le réactant organolithien hautement réactif permet aux opérateurs en chimie de synthèse de concevoir des molécules complexes. Toutefois, le résultat de ces réactions organométalliques est sensible aux paramètres de réaction qui influencent les mécanismes, et donc le rendement et la sélectivité. Un contrôle précis des paramètres de réaction est nécessaire pour obtenir les réactions de synthèse souhaitées.

Avec des contrôles précis de la température et des paramètres, la station de travail EasyMax LT permet des réactions entièrement automatisées et sans surveillance. 

Le ReactIR 702L est le premier système qui propose une spectroscopie FTIR in situ  en temps réel avec la même simplicité d'utilisation que les solutions hors ligne. Le ReactIR s'adapte à tous les chimistes et à toutes les expériences.

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Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O'Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers. Organometallics, 38(1), 129–137.

Des chercheurs ont développé un procédé sélectif de lithiation/d'iodation pour le développement d'un composé intermédiaire. En raison de la nécessité d'un contrôle strict des variables de réaction, une chimie en flux continu a été utilisée pour la métallation C-H. Ils ont déterminé que si le phényllithium donne des rendements satisfaisants du produit 3-iodo dans les expériences de criblage, lors du scale-up, on obtient un produit dérivé indésirable et un rendement réduit du produit. C'est pourquoi ils ont utilisé du LDA comme agent de lithiation, ce qui a entraîné la formation de deux espèces ArLi régioisomériques. La capacité à suivre l'interconversion de ces deux isomères avec ReactIR a permis l'identification du jeu optimal de variables de réaction afin d'assurer la formation de l'espèce 3-Li thermodynamiquement préférable. Ces informations ont permis de développer un procédé très sélectif et efficace à plus grande échelle. 

Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Quantitation of a Ketone Enolization and a Vinyl Sulfonate Stereoisomer Formation Using Inline IR Spectroscopy and Modeling. Organic Process Research & Development, 23(5), 945–951.

Les chercheurs indiquent avoir utilisé ReactIR pour étudier la synthèse d'un oléfine acyclique tétrasubstitué par énolisation des cétones et tosylation. Une des variables affectant la quantité d'un isomère mineur indésirable formé est la base utilisée dans le procédé d'énolisation. Les bases étudiées incluent le tert-butoxyde de lithium, et la relation entre la vitesse de formation de l'énolat intermédiaire et le tosylat produit a été caractérisée.

Afin de quantifier la consommation de cétone pendant l'énolisation, on a utilisé la modélisation à une variable basée sur le suivi de la perte du pic de carbonyle de la cétone. La modélisation PLS des données de ReactIR et des mesures HPLC ont permis de quantifier le stéréoisomère mineur dans un mélange de stéréoisomères de sulfonate de vinyle tétrasubstitué. Cette méthode constitue la base des analyses des réactions suivantes afin de déterminer la quantité de cet isomère en fonction de conditions de réaction variables. 

• St-Jean, F., Piechowicz, K. A., Sirois, L. E., Angelaud, R., & Gosselin, F. (2018). Study of a Competing Hydrodefluorination Reaction During the Directed ortho-Lithiation/Borylation of 2-Fluorobenzaldehyde. Organometallics, 38(1), 119–128. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00730
• Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Quantitation of a Ketone Enolization and a Vinyl Sulfonate Stereoisomer Formation Using Inline IR Spectroscopy and Modeling. Organic Process Research & Development, 23(5), 945–951. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00042
• Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O'Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers. Organometallics, 38(1), 129–137. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538
• Sagmeister, P., Williams, J. D., Hone, C. A., & Kappe, C. O. (2019). Laboratory of the future: a modular flow platform with multiple integrated PAT tools for multistep reactions. Reaction Chemistry & Engineering, 4(9), 1571–1578. https://doi.org/10.1039/c9re00087a
• Fath, V., Szmais, S., Lau, P., Kockmann, N., & Röder, T. (2019). Model-Based Scale-Up Predictions: From Micro- to Millireactors Using Inline Fourier Transform Infrared Spectroscopy. Organic Process Research & Development, 23(9), 2020–2030. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00265
• Leonard, D. J., Ward, J. W., & Clayden, J. (2018). Asymmetric α-arylation of amino acids. Nature, 562(7725), 105–109. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0553-9
• Talk, R. A., El-Tunsi, A., Robertson, C. C., & Coldham, I. (2019). Regioselective Lithiation and Electrophilic Quenching of N-Boc-3-phenyltetrahydroisoquinoline. European Journal of Organic Chemistry, 2019(31–32), 5294–5301. https://doi.org/10.1002/ejoc.201900238
• Aeyad, T., Jones, C. G., & Coldham, I. (2018). Preparation of Substituted Tetrahydro-1-benzazepines by Lithiation-Trapping. European Journal of Organic Chemistry, 2018(38), 5289–5296. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800868
• Carter, N., Li, X., Reavey, L., Meijer, A. J. H. M., & Coldham, I. (2018). Synthesis and kinetic resolution of substituted tetrahydroquinolines by lithiation then electrophilic quench. Chemical Science, 9(5), 1352–1357. https://doi.org/10.1039/c7sc04435f