Lithiierungen und Organolithiumreaktionen

Der Begriff Lithiierung meint den Prozess, bei dem ein Lithiumatom ein Wasserstoffatom in einem organischen Molekül ersetzt. Das resultierende Molekül wird als Organolithiumverbindung bezeichnet. Die C-Li-Bindung ist stark polarisiert, das Kohlenstoffatom ist elektronenreich und daher sind Organolithiumverbindungen stark basisch und nukleophil. Daher gehören Lithiierungen und Organolithiumreaktionen zu den wichtigsten Reaktionen in der organischen Synthese und sind bei der Synthese komplexer Moleküle (z. B. Aufbau von C-C-Bindungen) nützlich. 

Organolithium-Reagenzien werden für den Lithium-Halogen-Austausch, die Ortho-Metallierung sowie zur Herstellung anderer nukleophiler Organometallverbindungen, wie z. B. Bor-Reagenzien, verwendet. Organolithium-Reagenzien werden selbst z. B. durch Halogen-Metall-Austausch, Lithiierung von organischen Halogeniden oder Deprotonierung von Alkyl- oder Arylmolekülen hergestellt. 

Organolithium-Verbindungen haben ein breites Spektrum an Reaktivität, sind jedoch alle wasser- und sauerstoffempfindlich und in einigen Fällen pyrophor, wie z. B. t-Butyllithium. Die Strukturen von Organolithium-Verbindungen sind recht variabel, und die Beziehung der Struktur zur Reaktivität sowie zum Mechanismus in Reaktionen ist in hohem Masse von dem spezifischen Organolithium-Reagenz und solchen Variablen wie dem Lösungsmittel und der Temperatur abhängig. Da sie zu den Verbindungsklassen gehören, die als elektronenarm gelten, bilden Organolithiumverbindungen in Lösung typischerweise Aggregate und Polymere.

Ein Beispiel: Lithiumdiisopropylamid (LDA) ist ein häufig verwendetes Reagenz mit einer lösungsmittel- und temperaturabhängigen Struktur. Es ist stark polar und bildet Aggregate, die strukturell von der Art der Lösung abhängig sind. In Tetrahydrofuran ist LDA ein solvatisiertes Dimer, in unpolaren Lösungsmitteln bildet es jedoch temperaturabhängige Oligomere (u. a. Trimere, Tetramere, Pentamere). Als weiteres Beispiel liegt t-Butyllithium als Tetramer mit einer cubanartigen Struktur vor.

Aufgrund der empfindlichen Natur von Organolithium-Reagenzien (luft-, feuchtigkeits- und/oder temperaturempfindlich) ist die Charakterisierung von Reaktionen mit dieser Art von Reagenzien durch Offline-Analysenmethoden schwierig. Die in-situ-FTIR-Spektroskopie in Echtzeit bietet eine direkte Methode zur Verfolgung und Überwachung des Reaktionsmechanismus (Initiierung, Zwischenstufe, Endpunkt und die gesamte Reaktionskinetik) unter Beibehaltung einer geschlossenen Reaktorumgebung und der Temperatur. 

Organolithium-Reagenzien (RLi) sind im Allgemeinen starke Basen, die in der Lage sind, die meisten Kohlenwasserstoffverbindungen zu deprotonieren. In dieser Rolle sind sie reaktiver als Lithiumamide oder Grignard-Reagenzien. Aufgrund ihrer aussergewöhnlichen Basizität gehören sie zu den wichtigsten Reagenzien und werden in organischen sowie anorganischen Synthesen häufig eingesetzt. Schwach saure Verbindungen wie Aldehyde, Ketone, Ester, Alkohole, Amine, aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe werden duch Organolithium-Reagenzien leicht deprotoniert. N-Butyllithium wird häufig verwendet, um Elastomerpolymerisationen zu initiieren. Bei der Bildung einer Bindung mit einem Kohlenstoffatom wirken lithiumorganische Reagenzien als Nukleophile. Zum Beispiel führt die Reaktion von Organolithium-Reagenzien mit den elektrophilen Carbonylgruppen in Aldehyden und Ketonen zur Bildung von C-C-Bindungen. Bestimmte Organolithium-Komplexe eignen sich hervorragend für die gezielte Substitution zur Synthese von Verbindungen, die regioselektiv, diastereoselektiv oder enantioselektiv sind.

Bezüglich der Reaktivität gilt beispielsweise, dass die Acidität mit zunehmender Substitution durch aliphatische Kohlenwasserstoffe abnimmt und  tert-Butyllithium daher eine viel stärkere Base ist als Methyllithium. Für diese häufig verwendeten Organolithium-Reagenzien ist die Basizität wie folgt: Phenyllithium < Methyllithium < n-Butyllithium < s-Butyllithium < t-Butyllithium. Die Basizität von Alkyllithium-Verbindungen wird durch andere vorhandene Moleküle beeinflusst. Während zum Beispiel n-Butyllithium nicht basisch genug ist, um aromatische Verbindungen zu deprotonieren, erhöht die Zugabe von Tetramethylethylenediamin (TMEDA) seine Basizität, um lithiierte Arene zu bilden.

Metallisches Lithium ist ein starkes Reduktionsmittel und reagiert mit organischen Halogeniden zu den einfachen, aber weit verbreiteten Alkyllithiumverbindungen wie n-Butyllithium.

Wenn die Lithiierungsreaktion zu langsam oder nicht selektiv ist, werden Lithium-Metall-Austauschreaktionen eingesetzt. Diese Transmetallierungen laufen schnell ab und werden bei niedrigen Temperaturen durchgeführt, da oft weniger stabile Organolithium-Reagenzien entstehen. Diese Austauschreaktionen sind besonders effektiv bei der Synthese von Aryl-Lithium-Verbindungen.

Wenn die Substratverbindung einen sauren Wasserstoff aufweist, ist die Lithiierung ein effektives Mittel zur Erzeugung eines Organolithium-Reagenzes. Im Wesentlichen handelt es sich um eine Säure-Base-Reaktion. Eine breite Palette von funktionalisierten Organolithium-Reagenzien kann durch Lithiierung synthetisiert werden, wobei n-BuLi oder die Alkyllithiumverbindungen mit höherer Basizität, s-BuLi und t-BuLi, verwendet werden. 

Forscher der Cornell University* demonstrierten erstmals den Einsatz des  ReactIR bei der Lithiierung, indem sie LDA-vermittelte Ester-Enolisierungsreaktionen untersuchten. Da Organolithium-Reaktionen oft bei niedrigen Temperaturen ablaufen und luft- und feuchtigkeitsempfindlich sind, haben sich In-situ-FTIR-Messungen mittels ReactIR als besonders wertvoll für die Untersuchung dieser wichtigen Klasse von Reaktionen erwiesen. In den letzten zwei Jahrzehnten sind zahlreiche Artikel erschienen, in denen der Einsatz dieser Technologie zur Untersuchung von Lithiierungen und anderen Organolithium-Reaktionen beschrieben wird.

Chemische Reaktoren für niedrige Temperaturen ermöglichen die Durchführung von Reaktionen bei Temperaturen von bis zu -90 °C. EasyMax LT ermöglicht die automatisierte und unbeaufsichtigte Steuerung von Reaktionsvariablen für die Niedertemperatur-Organolithiumchemie. Die Kombination aus ReactIR und EasyMax LT bietet eine ausserordentlich wertvolle Chemie-Arbeitsstation für die Untersuchung von Organolithium- und anderen Reaktionen bei Temperaturen unterhalb der Umgebungstemperatur. 

*Sun, X., Kenkre, S., Remenar, J., Gilchrist, J., & Collum, D. (1997). Mechanism of Lithium Diisopropylamide-Mediated Ester Deprotonation: The Role of Disolvated Monomers. J. Am. Chem. Soc., 119, 4765-4766.

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Der hochreaktive Organolithium-Reaktant schafft eine Möglichkeit für synthetische Chemiker, komplexe Moleküle zu entwerfen. Das Ergebnis dieser metallorganischen Reaktionen ist jedoch anfällig für Reaktionsparameter, die den Reaktionsweg beeinflussen und sich auf Ausbeute und Selektivität auswirken. Daher ist eine präzise Steuerung der Reaktionsparameter erforderlich, um synthetische Reaktionen in gewünschte Bahnen zu lenken.

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Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O’Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers. Organometallics, 38(1), 129–137.

Für die Entwicklung einer Zwischenverbindung entwickelten Forscher ein selektives Lithiierungs-/Iodierungsverfahren. Aufgrund der Notwendigkeit einer sorgfältigen Kontrolle der Reaktionsvariablen wurde für die C-H-Metallierung die kontinuierliche Strömungschemie verwendet. Die Forscher fanden heraus, dass Phenyllithium in Screening-Experimenten zwar zufriedenstellende Ausbeuten des 3-Iod-Produkts lieferte, beim Scale-up jedoch ein unerwünschtes Nebenprodukt entstand und eine reduzierte Ausbeute des Produkts resultierte. Aus diesem Grund verwendeten sie LDA als Lithiierungsmittel, was zur Bildung von zwei regioisomeren ArLi-Spezies führte. Die Fähigkeit, die gegenseitige Umwandlung dieser beiden Isomere über ReactIR zu verfolgen, ermöglichte die Identifizierung des optimalen Satzes von Reaktionsvariablen, um die Bildung der thermodynamisch bevorzugten 3-Li-Spezies sicherzustellen. Diese Erkenntnisse ermöglichten die Entwicklung eines hochselektiven und effizienten Verfahrens im grösseren Massstab. 

Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Quantitation of a Ketone Enolization and a Vinyl Sulfonate Stereoisomer Formation Using Inline IR Spectroscopy and Modeling. Organic Process Research & Development, 23(5), 945–951.

Die Forscher berichten, dass sie mit ReactIR die Synthese eines tetrasubstituierten azyklischen Olefins durch Keton-Enolisierung und Tosylierung untersucht haben. Eine der Variablen, die die Menge eines kleineren, unerwünschten Isomers, das sich bildete, beeinflusste, war die im Enolisierungsprozess verwendete Base. Zu den untersuchten Basen gehörte Lithium-tert-Butoxid, und das Verhältnis der Bildungsrate des Enolat-Zwischenprodukts zum Tosylatprodukt wurde charakterisiert.

Um den Verbrauch des Ketons während der Enolisierung zu quantifizieren, wurde eine univariante Modellierung basierend auf der Verfolgung des Verlusts des Keton-Carbonyl-Peaks verwendet. Mittels PLS-Modellierung der ReactIR-Daten und Offline-HPLC-Messungen konnte das seltenere Stereoisomer in einem Gemisch von tetrasubstituierten Vinylsulfonat-Stereoisomeren quantifiziert werden. Diese Methode bildete die Grundlage für die Analyse weiterer Reaktionen, um die Menge dieses Isomers in Abhängigkeit von variierenden Reaktionsbedingungen zu bestimmen. 

• St-Jean, F., Piechowicz, K. A., Sirois, L. E., Angelaud, R., & Gosselin, F. (2018). Study of a Competing Hydrodefluorination Reaction During the Directed ortho-Lithiation/Borylation of 2-Fluorobenzaldehyde. Organometallics, 38(1), 119–128. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00730
• Rao, K. S., St-Jean, F., & Kumar, A. (2019). Quantitation of a Ketone Enolization and a Vinyl Sulfonate Stereoisomer Formation Using Inline IR Spectroscopy and Modeling. Organic Process Research & Development, 23(5), 945–951. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00042
• Dunn, A. L., Leitch, D. C., Journet, M., Martin, M., Tabet, E. A., Curtis, N. R., Williams, G., Goss, C., Shaw, T., O’Hare, B., Wade, C., Toczko, M. A., & Liu, P. (2018). Selective Continuous Flow Iodination Guided by Direct Spectroscopic Observation of Equilibrating Aryl Lithium Regioisomers. Organometallics, 38(1), 129–137. https://doi.org/10.1021/acs.organomet.8b00538
• Sagmeister, P., Williams, J. D., Hone, C. A., & Kappe, C. O. (2019). Laboratory of the future: a modular flow platform with multiple integrated PAT tools for multistep reactions. Reaction Chemistry & Engineering, 4(9), 1571–1578. https://doi.org/10.1039/c9re00087a
• Fath, V., Szmais, S., Lau, P., Kockmann, N., & Röder, T. (2019). Model-Based Scale-Up Predictions: From Micro- to Millireactors Using Inline Fourier Transform Infrared Spectroscopy. Organic Process Research & Development, 23(9), 2020–2030. https://doi.org/10.1021/acs.oprd.9b00265
• Leonard, D. J., Ward, J. W., & Clayden, J. (2018). Asymmetric α-arylation of amino acids. Nature, 562(7725), 105–109. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0553-9
• Talk, R. A., El-Tunsi, A., Robertson, C. C., & Coldham, I. (2019). Regioselective Lithiation and Electrophilic Quenching of N-Boc-3-phenyltetrahydroisoquinoline. European Journal of Organic Chemistry, 2019(31–32), 5294–5301. https://doi.org/10.1002/ejoc.201900238
• Aeyad, T., Jones, C. G., & Coldham, I. (2018). Preparation of Substituted Tetrahydro-1-benzazepines by Lithiation-Trapping. European Journal of Organic Chemistry, 2018(38), 5289–5296. https://doi.org/10.1002/ejoc.201800868
• Carter, N., Li, X., Reavey, L., Meijer, A. J. H. M., & Coldham, I. (2018). Synthesis and kinetic resolution of substituted tetrahydroquinolines by lithiation then electrophilic quench. Chemical Science, 9(5), 1352–1357. https://doi.org/10.1039/c7sc04435f