Chimica a flusso continuo

Nella chimica a flusso, detta anche processo in continuo o chimica a flusso continuo, due o più flussi di reattivi diversi vengono pompati a portate specifiche in una camera, un tubo o un microreattore.  Si verifica una reazione e il flusso contenente il composto risultante viene raccolto all'uscita.  Per generare il prodotto finale, la soluzione può anche essere diretta a successivi loop di reattori continui. Sono necessarie solo piccole quantità di materiale, il che aumenta significativamente la sicurezza del processo. Per via delle caratteristiche intrinseche della tecnologia a flusso, è possibile sfruttare condizioni di reazione non previste dai processi discontinui. Il risultato è un prodotto con una qualità più elevata, meno impurità e una minore durata del ciclo.

La chimica a flusso viene utilizzata da decenni nell'industria chimica, ma di recente è stata adottata anche nel settore farmaceutico e in quello della chimica fine. La maggiore sicurezza intrinseca, la superiore qualità dei prodotti, la convenienza e la flessibilità di produzione complessiva sono gli elementi che ne hanno favorito l'impiego. 

In genere, per la chimica a flusso si utilizzano pompe che trasportano reattivi, reagenti e solventi in loop di reazione che introducono a loro volta volumi ridotti di reagenti.  Questi vengono immessi in un diaframma di miscelazione in cui i flussi di reagenti vengono combinati per poi essere trasferiti in un reattore a serpentina per il tempo necessario.  La miscela di reazione può essere introdotta in un reattore a colonna contenente reagenti solidi, catalizzatori o scavenger.  Un regolatore di contropressione incorporato controlla il sistema, mentre la pressione e le analisi in linea vengono spesso usate per ottenere informazioni sulle prestazioni della reazione.  Inoltre, la spettroscopia FTIR in situ è in grado di fornire un feedback in tempo reale per migliorare proattivamente la reazione.  I dati della spettroscopia possono ad esempio essere usati per mitigare l'effetto di un flusso imperfetto e controllare la velocità di aggiunta dei reagenti per un profilo di miscelazione migliore. 

• Maggiore controllo e migliore riproducibilità delle reazioni.  I parametri chiave delle reazioni, come la miscelazione, il riscaldamento e il tempo di permanenza, vengono controllati in modo più accurato e ciò determina una resa superiore e un migliore controllo delle impurità.
  
  
• Possibilità di accedere a variabili di reazione con intervalli più ampi.  Ad esempio, l'esecuzione di una reazione continua sotto pressione permette l'impiego di temperature più elevate rispetto a quelle utilizzabili nelle reazioni discontinue, in cui il solvente viene mandato a riflusso per via delle pressioni ambiente.  In questo modo, è possibile ottenere rese maggiori.
  
  
• Workflow modulare e personalizzabile.  Gli strumenti per la chimica a flusso sono altamente modulari.  Questo ne semplifica la configurazione per soddisfare i requisiti di determinate reazioni.  Sono disponibili in commercio numerosi moduli specifici facilmente integrabili nei propri workflow personalizzati.
  
  
• Maggiore sicurezza dei processi.  Le reazioni considerate troppo pericolose per i sistemi discontinui sono spesso ritenute accettabili su quelli in continuo:  dato che entrano in contatto quantità inferiori di reattivi, è possibile eseguire anche reazioni altamente esotermiche o energetiche.  Inoltre, l'esposizione a reagenti e substrati tossici viene ridotta al minimo grazie ai volumi ridotti richiesti e all'eliminazione del campionamento manuale per l'analisi.
  
  
• Analisi, ottimizzazione e scale-up rapidi delle reazioni chimiche.  La verifica di diverse variabili di reazione è molto più rapida nei processi in continuo e sono necessari meno substrati e reagenti.  L'analisi in linea e in tempo reale fornisce un feedback immediato in relazione all'effetto delle variabili sulle prestazioni della reazione. 
  
  
• Miglioramento della resa e della qualità del prodotto.  Grazie all'accurato controllo sulle variabili e alla capacità di eseguire le reazioni in sicurezza anche in presenza di condizioni molto diverse, la resa complessiva viene migliorata e i livelli di impurità ridotti al minimo. 

Negli ultimi anni, il numero e le tipologie di reazioni eseguite con la chimica a flusso sono cresciuti esponenzialmente, soprattutto nell'ambito di prodotti farmaceutici e di chimica fine, chimica verde, reazioni catalitiche e chimica dei polimeri.  La maggior parte di questa crescita si concentra su chimiche troppo problematiche da gestire su scala più ampia con reazioni discontinue.  Queste includono reazioni potenzialmente pericolose come: 

• Reazioni di idrogenazione
• Ossidazioni
• Alogenazioni
• Nitrazioni
• Diazotazioni
• Reattivi di Grignard
• Reazioni che utilizzano gas tossici

Le reazioni in cui i reattivi possono risultare pericolosi per la salute umana sono gestibili in modo più sicuro con la chimica a flusso.  Un altro impiego crescente della chimica a flusso è quello associato al controllo della stereochimica, dato che le variabili di reazione possono essere regolate con maggiore accuratezza per controllare l'epimerizzazione. 

La chimica a flusso viene usata nei casi in cui le quantità dei materiali di partenza sono limitate ed è quindi preferibile una reazione in scala ridotta.

Associata alla Process Analytical Technology (PAT), la chimica a flusso consente di eseguire rapidamente analisi, ottimizzazione e scale-up delle reazioni chimiche. Grazie alle analisi continue in tempo reale, i ricercatori monitorano la stabilità delle condizioni, risolvono gli incidenti di processo e identificano gli intermedi reattivi. Quando la chimica a flusso viene analizzata con una sonda ATR-FTIR, ogni gruppo funzionale di una determinata sostanza possiede un'impronta unica che può essere seguita nel corso del tempo; le concentrazioni dei componenti vengono continuamente misurate, in funzione delle condizioni del processo. È così possibile determinare i tempi e le condizioni necessarie per raggiungere e mantenere uno stato stazionario. 

In questo esempio, viene usata la tecnologia FTIR in linea per analizzare un processo in continuo che forma un composto di tiomorfolina diossido dalla reazione di etanolammina (EA) e divinilsolfone (DVS).  La spettroscopia FTIR in linea è stata impiegata sia nello sviluppo del processo in continuo che nel monitoraggio della reazione eseguita su più ampia scala. I ricercatori hanno scoperto che nella verifica discontinua su scala ridotta, questa reazione era altamente esotermica e potenzialmente problematica se eseguita su scala più ampia. Inoltre, hanno sottolineato come il DVS sia un agente alchilante tossico a cui sarebbe preferibile evitare l'esposizione. 

Per sviluppare il processo in continuo, è stata eseguita la reazione dell'EA con il DVS all'interno di un reattore da 12 ml; per monitorare la scomparsa del DVS (banda a 1390 cm-1) e la comparsa del composto target (banda a 1195 cm-1) è stata usato ReactIR con una cella a flusso . Per questa reazione è stata usata l'acqua come solvente, che non ha interferito con le bande IR monitorate per il DVS e il composto 1.  Come mostra la traccia di queste bande rispetto al tempo, all'avvio della pompa B corrisponde la comparsa della banda 1390 cm-1 dal DVS.  Quando viene azionata la pompa A che introduce l'EA, la banda DVS scompare e compare invece il composto target che raggiunge uno stato stazionario. La reazione in continuo è stata adattata a strumenti più grandi per la produzione nell'ordine dei chilogrammi ed è stata impiegata la tecnologia a flusso ReactIR per monitorare il processo in tempo reale. 

Sviluppo di un approccio sicuro e ad alta produttività alla produzione continua di 4‑(2-idrossietil)tiomorfolina 1,1-diossido Neil A. Strotman, Yichen Tan, Kyle W. Powers, Maxime Soumeillant, and Simon W. Leung, Bristol-Myers Squibb, New Brunswick, New Jersey 08903, United States, Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 721−727

Di recente, è stato introdotto un nuovo spettrofotometro FTIR ideale per il monitoraggio della chimica a flusso in tempo reale. 

Piccolo e leggero
Il profilo compatto è ideale in caso di limiti di spazio: questo significa che lo strumento può essere posizionato lungo la sequenza di reazione per eseguire il monitoraggio esattamente dove necessario.

Nessuna necessità di azoto liquido
Le misure a infrarossi possono essere eseguite continuamente e senza la presenza dell'operatore per tutto il tempo necessario per favorire la sintesi. 

Software iC IR 7
La configurazione e il monitoraggio dei trend sono semplici e intuitivi. I dati del ReactIR 702L possono essere integrati con i sistemi di controllo per consentire l'esecuzione proattiva della reazione.  

L'organizzazione di ricerca a contratto (CRO) NALAS Engineering ha presentato un esperimento ricco di dati il cui scopo era sviluppare un metodo più sicuro di analisi in continuo per le reazioni chimiche fortemente esotermiche.  Questo progetto prevedeva l'impiego della calorimetria, per valutare l'equilibrio termico, e della spettroscopia nel medio infrarosso in situ, per monitorare i componenti della reazione in tempo reale e sviluppare modelli cinetici. 

L'analisi nel medio infrarosso è stata utilizzata per definire la conversione frazionaria in ogni stadio del sistema a più moduli di fluido, ma anche la conversione globale e il rendimento in funzione del tempo di residenza. Variabili chiave come la velocità di dosaggio, il caricamento del catalizzatore e la temperatura sono state analizzate e ottimizzate rapidamente, in funzione delle informazioni in tempo reale fornite dalla calorimetria di flusso termico e dalla spettroscopia nel medio infrarosso in situ.

Grazie a questi strumenti, si è anche potuto comprendere quale fase condiziona la velocità del processo globale e analizzare l'effetto di miscelazione e trasferimento di massa e del catalizzatore sulla velocità di reazione.

La spettroscopia FTIR  in situ  consente il monitoraggio continuo dei principali tipi di reazioni ed effettua misure continue della cinetica, del meccanismo e dello svolgimento quando il campionamento e le analisi in linea sono difficili.

ReactIR, dotato di una microcella a flusso, si collega facilmente a un reattore continuo per fornire un "video" in tempo reale della chimica di reazione, che si verifica in qualsiasi punto del flusso in circolazione. 

In collaborazione con i più importanti ricercatori nell'ambito chimica a flusso*, abbiamo progettato e ottimizzato una cella a flusso per questa importante applicazione.

La microcella ReactIR per chimica a flusso:

• Utilizza un sensore ATR a multiriflessione con un'efficace lunghezza del cammino che offre un equilibrio ottimale tra elevata sensibilità per la misura di interesse e interferenza/saturazione da parte dei solventi.
• È ottimizzata per l'emissione di energia a infrarossi, per consentire l'uso di MCT con raffreddamento termoelettrico.  In questo modo, si elimina la necessità di azoto liquido e si permette al rilevatore di essere "sempre attivo" e stabile.
• Ha una geometria interna che è stata sviluppata e accuratamente verificata per garantire che non vi siano interruzioni nel flusso mentre il materiale si sposta attraverso il sensore.
• È progettata per essere collocata in qualsiasi punto del flusso e permettere così di monitorare gli intermedi o la formazione di prodotti a seconda delle necessità
• Offre sensori ATR in diamante o silicone per ottimizzare la risposta spettrale in base al gruppo funzionale di interesse.

* ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing. Carter, C., Lange, H., Ley,S., Baxendale, I.,Wittkamp, B., Goode, J., Gaunt, N. Org. Proc. R. & D., 2010, 14, 393–404

Che siano utilizzati per il trattamento chimico o la cristallizzazione, i cristallizzatori a mescolamento MSMPR (Mixed Suspension and Mixed Product Removal) e i reattori a serbatoio agitato CSTR (Cascade Stirrer Tank Reactors) sono delle tecnologie di processo in continuo che possono sostituire i reattori con flusso a pistone (PFR) o tubolari. Sfruttando i reattori discontinui esistenti EasyMax e OptiMax, questi reattori automatici da laboratorio possono essere convertiti in sistemi CSTR a controllo accurato, con Process Analytical Technology (PAT) completamente integrata. I sistemi CSTR a stadi multipli possono essere completati da pompe, da valvole, da pressione o da vuoto per trasferire le miscele da un recipiente all'altro. Un unico software è in grado di monitorare e controllare fino a otto reattori consecutivi. Si può applicare un monitoraggio accurato del flusso di calore per rilevare l'innesco della reazione, il punto finale, per misurare la calorimetria di reazione e per definire il profilo calorimetrico della reazione ai fini dell'analisi cinetica o della valutazione di sicurezza.

Di seguito è riportata una selezione di pubblicazioni sulla chimica a flusso.

Kobayashi, Shū. "Flow “fine” synthesis: high yielding and selective organic synthesis by flow methods." Chemistry–An Asian Journal (2015).
Pubblicato dal Laboratorio di chimica organica sintetica dell'università di Tokyo, questo documento si concentra  sul concetto di sintesi "fine" del flusso. Vengono descritti i vantaggi dei metodi a flusso continuo rispetto a quelli discontinui, ma anche le problematiche che essi pongono.

Sans, Victor, and Leroy Cronin. "Towards dial-a-molecule by integrating continuous flow, analytics and self-optimisation." Chemical Society Reviews 45.8 (2016): 2032-2043.
Questo documento si concentra sull'uso e sui vantaggi delle piattaforme a flusso continuo per la chimica sintetica sia in ambito industriale che di ricerca accademica, evidenziando contributi significativi in quest'ambito.

Mallia, Carl J., and Ian R. Baxendale. "The use of gases in flow synthesis." Organic Process Research & Development 20.2 (2015): 327-360.
Pubblicato dal Dipartimento di chimica dell'Università di Durham, questo documento descrive i vantaggi derivanti dall'uso della chimica a flusso per aumentare sicurezza ed efficienza nella ricerca. Viene presentata una panoramica dei metodi per l'introduzione dei gas nei reattori continui insieme a diverse reazioni gassose già trasferite nel flusso.

Ley, Steven V., et al. "Organic synthesis: march of the machines." Angewandte Chemie International Edition 54.11 (2015): 3449-3464.
Pubblicato dal gruppo di ricerca Ley del Dipartimento di chimica dell'Università di Cambridge, questo documento descrive i cambiamenti nei metodi di sintesi organica il modo in cui essi stiano contribuendo a risolvere le sfide che i chimici si trovano a fronteggiare nei laboratori di ricerca.

Baxendale, Ian R. "A short multistep flow synthesis of a potential spirocyclic fragrance component." Chemical Engineering & Technology 38.10 (2015): 1713-1716.
Questo documento descrive il modo in cui i ricercatori stanno sfruttando la chimica a flusso per risolvere i problemi legati alla sintesi e come questo renda più semplice e sicuro lo scale-up.

Hafner, Andreas, and Steven V. Ley. "Generation of reactive ketenes under flow conditions through zincmediated dehalogenation." Synlett 26.11 (2015): 1470-1474.
Questo documento descrive la generazione di monoalchil e fenil cheteni altamente reattivi mediante l'uso di dealogenazione in condizioni di flusso.

Puglisi, Alessandra, et al. "Organocatalysis chemistry in flow." Current Organocatalysis 2.2 (2015): 79- 101.
Di recente, l'organocatalisi è diventata efficace per eseguire reazioni stereoselettive in continuo. I processi a flusso catalitici stereoselettivi possono essere usati nella produzione di API e intermedi chirali. Il documento illustra esempi recenti di processi a flusso continuo che sfruttano molecole organiche come catalizzatori. Viene inoltre evidenziato il potenziale della combinazione di processi stereoselettivi con la catalisi per supporto solido nei reattori catalitici, ma anche con la catalisi per fotoriduzione.

Mueller, Simon TR, et al. "Safe handling of diazo reagents through inline analytics and flow chemistry." Chimica Oggi-Chemistry Today 33 (2015): 5.
Mediante l'uso della chimica a flusso nei processi a più fasi, è possibile utilizzare reagenti diazo pericolosi ma utili per applicazioni su ampia scala. La generazione, l'isolamento e l'uso dei composti diazo possono essere eseguiti continuamente, quindi non si accumulano grani quantità di materiale altamente energetico.

Hu, Te, Ian R. Baxendale, and Marcus Baumann. "Exploring flow procedures for diazonium formation." Molecules 21.7 (2016): 918.
Questo documento descrive come usare la chimica a flusso per aumentare la sicurezza e la produzione continua per determinare le condizioni ottimali per la formazione dei sali di diazonio.

Atodiresei, Iuliana, Carlos Vila, and Magnus Rueping. "Asymmetric organocatalysis in continuous flow: Opportunities for impacting industrial catalysis." ACS Catalysis 5.3 (2015): 1972-1985.
Questo documento illustra i vantaggi delle trasformazioni organocatalitiche eseguite con la chimica a flusso e le reazioni che hanno avuto esito positivo. Vengono confrontate le applicazioni a flusso e discontinue.

Müller, Simon TR, et al. "Rapid generation and safe use of carbenes enabled by a novel flow protocol with in-line IR spectroscopy." Chemistry–A European Journal 21.19 (2015): 7016-7020. 
Questo documento descrive un nuovo processo in continuo per la formazione e l'uso di carbeni con sostituzione del donatore/accettatore. È stato determinato il profilo di sicurezza del trasferimento del gruppo diazo su metilfenilacetato e sono stati eseguiti studi di cinetica in applicazioni a flusso e discontinue.

La PAT (Process Analytical Technology) è essenziale per sviluppare una chimica a flusso affidabile e per comprendere l'insieme del processo.  Questo documento spiega l'utilità di applicare un trattamento continuo con diverse tecnologie analitiche di processo e presenta casi di studio sullo sviluppo di processi di chimica in continuo.