Prozess-Charakterisierung bei der Antisolvent-Kristallisation - METTLER TOLEDO

Prozess-Charakterisierung bei der Antisolvent-Kristallisation

  • Sie ein schnelles und effizientes Scale-up sicher, indem Sie die Kristallisation bereits in einem frühen Entwicklungsstadium optimieren.
  • Beschleunigen Sie die vorgeschaltete Verarbeitung durch gezielte Partikelgrößenspezifikationen.
  • In-Prozess-Instrumente verbessern die Produktivität und Sicherheit, indem sie Stichproben und Offline-Messungen überflüssig machen.
Zusammenfassung

In-Prozess-Instrumente ermöglichen die Ableitung fundierter Erkenntnisse und ermöglichen eine schnellere Charakterisierung und Entwicklung von Kristallisationsprozessen. Durch die effektive Implementierung von In-Prozess-Instrumenten können Kristallisationsprozesse in Echtzeit und ohne Stichprobennahme überwacht werden. Die Entnahme von Stichproben ist nicht nur zeitaufwändig, sondern zudem nicht repräsentativ. Dies trifft insbesondere auf Kristallisationssysteme zu, bei denen sich die Stichproben nach der Entnahme aus dem Kristallisationskessel aufgrund von Keimbildung, Wachstum, Agglomeration und/oder Bruch verändern können. In-Prozess-Instrumente können außerdem in zahlreichen Maßstäben implementiert werden und ermöglichen so den Vergleich von im Labor durchgeführten Kristallisationsversuchen mit Chargen, die aus einem Pilotwerk oder einer Produktionsumgebung stammen. Dies ist insbesondere für Antisolventsysteme relevant, bei denen unterschiedliche Mischverhältnisse bei den verschiedenen Maßstäben das effektive Scale-up und folglich die Optimierung von Fertigungsprozessen erschweren können.

Diese Untersuchung bewertet den Einfluss der Zugabegeschwindigkeit des Antisolvents auf die Größe und Morphologie des Kristalls und stützt sich dabei auf Versuche, die auf der spontanen Kristallisation von Benzoesäure in Ethanol-Wasser-Gemischen, mit Wasser als Antisolvent, basieren. Die Ergebnisse von zwei dieser Versuche liegen in Kurzform vor. Dabei wurde einmal eine „hohe“ Zugabegeschwindigkeit des Antisolvents von 0,2 gs-1 zugrunde gelegt und einmal eine „niedrige“ Zugabegeschwindigkeit von 0,1 gs-1. Die mithilfe von ReactIRTM überwachte Übersättigung war bei der höheren Zugabegeschwindigkeit in etwa doppelt so hoch wie bei der geringeren Zugabegeschwindigkeit. Die Lasentec® FBRM®-Verteilungen weisen darauf hin, dass durch eine höhere Zugabegeschwindigkeit deutlich kleinere Kristalle entstehen als bei einer niedrigeren Zugabegeschwindigkeit. Die Lasentec®  PVM®-Bilder bestätigen diese Erkenntnis und zeigen, dass bei einer höheren Zugabegeschwindigkeit tendenziell feinere, nadelförmige Kristalle mit hoher Agglomeration entstehen.
Einführung

Unter Aufrechterhaltung einer konstanten Temperatur von 25 °C wurden untersättigte Lösungen von Benzoesäure in wasserhaltigen Ethanollösungen vorbereitet. Benzoesäure ist eine organische, schwer wasserlösliche Verbindung, die jedoch in Ethanol löslich ist. In der Literatur gibt es keine Hinweise auf bekannte Polymorphe. Anschließend wurde bei einer festgelegten Geschwindigkeit von 0,1 gs-1 bzw. 0,2 gs-1 Wasser hinzugefügt und die anschließende Kristallisation mithilfe von In-situ-Prozessanalyseinstrumenten überwacht. Die kristalline feste Phase wurde mithilfe von Lasentec® FBRM® und PVM® nachgewiesen und die flüssige Phase, also die Übersättigung, mithilfe von ReactIRTM (ATR-FTIR-Spektroskopie) überwacht. Die Versuche wurden in einem LabMax®-Kessel durchgeführt, um die Programmierung und automatische Steuerung der Temperatur und der Zugabegeschwindigkeit des Antisolvents sicherzustellen.
Ergebnisse und Diskussion

Abbildung 2(a) zeigt die Konzentrationsprofile für beide Zugabegeschwindigkeiten sowie die Löslichkeitskurve der Benzoesäure im Ethanol-Wasser-Gemisch. Aus dem Konzentrationsprofil geht hervor, dass die Lösung im untersättigten Bereich beginnt und mit der Zugabe von Wasser übersättigt wird. In beiden Fällen liegt eine geringe metastabile Bandbreite vor, wobei sich diese bei der höheren Zugabegeschwindigkeit etwas größer darstellt. Die Konzentration sinkt mit der Kristallkeimbildung und bewegt sich nahe an der Löslichkeitskurve. Am Ende der Antisolventzugabe fällt sie schließlich auf das Niveau der Löslichkeitskurve ab. Das vorherrschende Übersättigungsniveau ist gut in Abbildung 2(b) zu erkennen. Diese zeigt die Antisolventkonzentration im Vergleich zur Übersättigung. Es ist klar ersichtlich, dass die Übersättigung bei der höheren Zugabegeschwindigkeit höher ist. Dies ist eine wichtige Erkenntnis, da die Übersättigung maßgeblich für die Kristallisation ist und Einfluss auf die Geschwindigkeit von Keimbildung und Wachstum hat. Unterschiedliche Übersättigungswerte führen in der Regel zu einer unterschiedlichen Größe des Endprodukts. In diesem Fall kann die unterschiedliche Produktverteilung mithilfe von Lasentec® FBRM® und PVM® quantifiziert werden.
Abbildung 3 zeigt die Lasentec® FBRM®-Verteilung am Ende des Versuchs, jeweils bei hoher und geringer Zugabegeschwindigkeit. Es ist klar zu erkennen, dass durch die höhere Zugabegeschwindigkeit deutlich mehr feines Material entstanden ist und durch die geringere Zugabegeschwindigkeit größere Kristalle erzeugt wurden. Der Unterschied kann anhand einer Untersuchung des Durchschnitts aller FBRM®-Verteilungen quantifiziert werden. Die Anwendung der geringeren Zugabegeschwindigkeit führt zu einem Durchschnittswert von 39 μm im Vergleich zu 30 μm bei Anwendung der höheren Zugabegeschwindigkeit. Dies entspricht einer Mehrung von fast 30 %. Erwartungsgemäß haben die geringere Zugabegeschwindigkeit und der daraus folgende niedrige Übersättigungswert dazu geführt, dass das Wachstum schneller vorangeschritten ist als die Keimbildung und dass letztlich größere Kristalle vorliegen. Die höhere Zugabegeschwindigkeit und das daraus folgende hohe Übersättigungsniveau begünstigen die Keimbildung gegenüber dem Wachstum, sodass im Schnitt eine geringere Kristallgröße vorhanden ist.

Aus dem Versuch können durch eine Untersuchung der Lasentec® PVM®-Bilder zusätzliche Informationen abgeleitet werden. Abbildung 4 zeigt PVM® -Bilder für beide Zugabegeschwindigkeiten. Es ist deutlich zu sehen, dass die höhere Zugabegeschwindigkeit zu einem agglomerierten, feinen Material führt, während bei der geringeren Zugabegeschwindigkeit große, gut ausgebildete, nadelförmige Kristalle entstehen. Dies ist eine wertvolle Information, da eine zu hohe Agglomeration zu Verunreinigungen und Schwierigkeiten in der Filtrationsphase (Bruch von Agglomerationen) führen kann.

Fazit

In dieser Applikationsbroschüre werden die hochwertigen Informationen beschrieben, die bei der Charakterisierung von Kristallisationssystemen in Echtzeit gewonnen werden können. Im vorliegenden Fall wurde der Einfluss der Zugabegeschwindigkeit auf die Größe und Morphologie der Partikel untersucht und der den unterschiedlichen Ergebnissen zugrunde liegende Mechanismus nachgewiesen, nämlich, dass eine höhere Zugabegeschwindigkeit eine höhere Übersättigung nach sich zieht. Um die Entwicklung eines soliden Kristallationsprozesses vollständig abzubilden, können zusätzliche Prozessparameter in vergleichbarer Weise untersucht werden, wie z. B. die Betriebstemperatur, das Mischungsverhältnis, das verwendete Antisolvent, die Zugabestelle, die anfängliche Konzentration des gelösten Stoffes oder das Impfprotokoll. Die Verwendung von In-Prozess-Instrumenten im kleinen Maßstab vereinfacht die Entwicklung der Kristallisation und kann das Scale-up beschleunigen.

Literaturhinweise
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3.     Process Control of Seeded Batch Cooling Crystallization of the Metastable -Form Glycine Using an in Situ ATR-FTIR Spectrometer and an in SituFBRM Particle Counter, Doki et al, (2004), Crystal Growth and Design, 4, 5, 949-953
4.     Iron Oxy-hydroxide Crystallization in a Hydrometallurgical Residue, Loan et al, (2002) Journal of Crystal   Growth, 235, 1, 482-488

Danksagungen

METTLER TOLEDO bedankt sich bei Dr. Brian Glennon und der School of Chemical and Bioprocess Engineering am University College Dublin (Irland) für ihre Unterstützung.
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