Flow Chemistry

Bei der Flow Chemistry, die auch als Flow Chemie, Strömungschemie, kontinuierliche Verarbeitung oder kontinuierliche Flow Chemistry bezeichnet wird, werden zwei Ströme unterschiedlicher Reaktanten mit bestimmten Durchflussraten in eine einzige Kammer, ein Rohr oder einen Mikroreaktor gepumpt.  Es findet eine Reaktion statt und der Strom mit der daraus entstandenen Verbindung wird am Auslass aufgefangen. Die Lösung kann auch in die nachfolgenden Flussreaktorschleifen geleitet werden, um das Endprodukt zu erzeugen. Hierfür sind nur geringe Materialmengen erforderlich, wodurch die Prozesssicherheit stark erhöht wird. Aufgrund des Designs der Strömungstechnologie sind Reaktionsbedingungen möglich, die mit Batch-Reaktionen nicht auf sichere Art erreicht werden können. Das Ergebnis ist ein Produkt mit höherer Qualität, weniger Unreinheiten und schnellerer Reaktionszykluszeit.

Die Flow Chemistry wird seit Jahrzehnten in der chemischen Industrie eingesetzt. Seit kurzem findet diese Technologie auch in der pharmazeutischen und feinchemischen Industrie zunehmend Anwendung. Die höhere Eigensicherheit, die verbesserte Produktqualität und Kosteneffizienz sowie die gesamte Produktionsflexibilität wirken sich überaus günstig auf den wachsenden Einsatz der Flow Chemistry aus. 

In der Regel besteht die Ausrüstung für die Flow Chemistry aus Pumpen, die Reaktanten, Reagenzien und Lösungsmittel in Reaktionsschleifen befördern, die kleine Mengen Reagenzien hinzufügen.  Diese fliessen in eine Mischvorrichtung, wo die Reagenzströme zusammengeführt und in einen Spulenreaktor geleitet werden, um die Reaktionsverweilzeit bereitzustellen.  Die Reaktionsmischung kann in einen Spulenreaktor geleitet werden, der feste Reagenzien, Katalysatoren oder Spülmittel enthält.  Das System wird durch einen Inline-Gegendruckregler geregelt. Druck- und Inline-Analysedaten liefern häufig Informationen über die Reaktionsleistung.  Darüber hinaus kann die In-situ-FTIR-Spektroskopie Echtzeit-Informationen bereitstellen, um die Reaktion proaktiv zu verbessern.  Daten der In-situ-FTIR-Spektroskopie können beispielsweise dazu genutzt werden, die Auswirkung einer unvollkommenen Strömung zu mindern und die Additionsrate von Reagenzien zu steuern, um ein besseres Mischprofil zu erhalten. 

• Bessere Kontrolle und Reproduzierbarkeit von Reaktionen.  Wichtige Reaktionsparameter wie Mischen, Heizen und Verweildauer werden präziser gesteuert, was einen höheren Ertrag und eine bessere Reinheitskontrolle zur Folge hat.
  
  
• Grössere Bandbreite an Reaktionsvariablen zugänglich.  Beispielsweise ermöglicht eine kontinuierliche Reaktion unter Druck, dass Reaktionen bei höheren Temperaturen durchgeführt werden, als dies bei Batch-Reaktionen möglich ist, bei denen Lösungsmittelrückfluss bei Umgebungsdruck typisch ist.  Dadurch steigen die Produkterträge.
  
  
• Modularer, anpassbarer Arbeitsablauf.  Die Ausrüstung für Flow Chemistry ist äusserst modular konzipiert.  Dadurch kann die Ausrüstung mühelos konfiguriert werden, um die Anforderungen spezifischer Reaktionen zu erfüllen.  Eine Reihe aufgabenspezifischer Module sind kommerziell erhältlich und fertig konfektioniert, um in vom Benutzer angepasste Arbeitsabläufe integriert werden zu können.
  
  
• Verbesserte Prozesssicherheit.  Reaktionen, die als zu gefährlich gelten, um im Chargenbetrieb durchgeführt zu werden, werden bei der Strömungstechnologie häufig als akzeptabel angesehen.  Eine gefährliche Reaktion kann exotherm oder auf andere Art energetisch sein, und bei Strömungsreaktionen sind kleine Mengen Reaktanten in Kontakt miteinander.  Ausserdem sind bei Flow Chemistry Systemen kleinere Volumina ausreichend und die manuelle Probennahme für Analysen entfällt, wodurch man erheblich weniger giftigen Stoffen und Reagenzien ausgesetzt ist.
  
  
• Schnelle Analyse, Optimierung und Scale-up von chemischen Reaktionen.  Die Prüfung einer Reihe von Reaktionsvariablen ist bei Strömungsprozessen erheblich schneller. Zudem sind hier weniger Substrate und Reagenzien erforderlich.  Inline-Analysen in Echtzeit geben sofort Rückmeldung zur Auswirkung von Variablen auf die Reaktionsleistung. 
  
  
• Höhere Produktqualität und Produktionsausbeute.  Aufgrund der präzisen Kontrolle der Variablen und der Möglichkeit, Reaktionen sicher über eine grosse Bandbreite an Reaktionsbedingungen auszuführen, wird der Ertrag erhöht und Unreinheiten auf ein Minimum reduziert. 

In den letzten Jahren haben die Anzahl und die Typen von Reaktionen, die mit Flow Chemistry durchgeführt wurden, erheblich zugenommen, vor allem in der pharmazeutischen und feinchemischen Industrie, in der grünen Chemie, bei katalytischen Reaktionen und in der Polymerchemie.  Der meiste Zuwachs ist in den Branchen zu verzeichnen, in denen es zu problematisch ist, chemische Verfahren in grossem Massstab durch Batch-Reaktionen durchzuführen.  Dazu zählen potentiell gefährliche Reaktionen wie etwa: 

• Hydrierungsreaktionen
• Oxidation
• Halogenierung
• Nitrierung
• Diazotierung
• Grignard-Reaktionen
• Reaktionen mit giftigen Gasen

Reaktionen, bei denen Reaktanten eine Gefahr für die menschliche Gesundheit darstellen, können auf sicherere Art mit der Flow Chemistry durchgeführt werden.  Ein weiteres wachsenden Anwendungsgebiet der Flow Chemistry ist die Steuerung der Stereochemie, da Reaktionsvariablen hier sorgfältiger angepasst werden können, um die Epimerisierung zu steuern. 

Die Flow Chemistry wird auch für Reaktionen eingesetzt, bei denen Anfangsmaterialien nur begrenzt zur Verfügung stehen und Reaktionen im kleinen Massstab bevorzugt werden.

Der zusätzliche Einsatz der Prozessanalysetechnologie (PAT) ermöglicht eine schnelle Analyse der Flow Chemistry sowie die Optimierung und das Scale-Up von chemischen Reaktionen. Mit kontinuierlicher Echtzeit-Analyse können Forscher stabile Zustände überwachen, Prozessfehler beheben und Korrekturmaßnahmen ergreifen. Bei der Analyse der Flow Chemistry mit ATR-FTIR hat jede funktionelle Gruppe einer gegebenen Substanz einen individuellen Fingerabdruck, der über der Zeit grafisch dargestellt werden kann und somit eine kontinuierliche Messung der Komponentenkonzentration als Funktion oder der Prozessbedingungen ermöglicht. Dadurch können die nötige Zeit und die nötigen Bedingungen zum Erreichen und Aufrechterhalten eines stabilen Zustands aufgezeichnet werden. 

In diesem Beispiel wird die Inline-FTIR-Technologie zur Analyse eines kontinuierlichen Prozesses verwendet, bei dem eine Thiomorpholindioxid-Verbindung durch die Reaktion von Ethanolamin (EA) und Divinylsulfon (DVS) gebildet wird.  Inline-FTIR wurde sowohl bei der Entwicklung des kontinuierlichen Prozesses als auch bei der Überwachung der chemischen Vorgänge im grösseren Massstab eingesetzt. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass diese Reaktion bei Chargenprüfungen im kleinen Massstab stark exotherm und potentiell problematisch ist, wenn sie im grösseren Massstab durchgeführt wird. Ausserdem wiesen sie darauf hin, dass DVS ein giftiges Alkylierungsmittel ist und eine Exposition vermieden werden sollte. 

Zur Entwicklung des kontinuierlichen Prozesses wurde die Reaktion von EA mit DVS in einem 12-mL-Reaktor durchgeführt. Ein ReactIR mit Durchflusszelle wurde zur Überwachung der Verflüchtigung von DVS (1390 cm-1 Band) und des Auftauchens der Zielverbindung (1195 cm-1 Band) eingesetzt. Bei dieser Reaktion wurde Wasser als Lösungsmittel verwendet, das den Infrarotbereich, in dem nach DVS und Verbindung 1 gesucht wird, nicht störend beeinflusst.  Wie die Kurve dieser Bereiche gegenüber der Zeit zeigt, verschwindet das 1390 cm-1 Band von DVS, sobald Pumpe B gestartet wird.  Wenn Pumpe A betätigt wird und EA einbringt, verschwindet das DVS-Band und die Zielverbindung erscheint und erreicht einen stabilen Zustand. Die kontinuierliche Strömungsreaktion wurde auf grössere Anlagen für die Produktion im Kilogrammbereich angepasst und die ReactIR-Strömungstechnologie wurde zur Prozessüberwachung in Echtzeit verwendet. 

Development of a Safe and High-Throughput Continuous Manufacturing Approach to 4‑(2-Hydroxyethyl)thiomorpholine 1,1-Dioxide Neil A. Strotman, Yichen Tan, Kyle W. Powers, Maxime Soumeillant, and Simon W. Leung, Bristol-Myers Squibb, New Brunswick, New Jersey 08903, United States, Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 721−727

Vor Kurzem wurde ein neues FTIR-Spektrometer vorgestellt, das sich ideal zur Überwachung von Flow Chemistry in Echtzeit eignet. 

Klein und leicht
Das optimierte Profil passt problemlos in Bereiche mit begrenztem Platzangebot, sodass das Instrument irgendwo im Reaktionsverlauf aufgestellt werden kann, um eine Überwachung dort zu ermöglichen, wo sie gebraucht wird.

Kein Flüssigstickstoff erforderlich
Infrarotmessungen können so lange wie möglich kontinuierlich und bedienerlos durchgeführt werden, um eine Synthese auszuführen. 

iC IR 7 Software
Unkomplizierte und intuitive Aufstellung und Überwachung von Trends. Daten vom ReactIR 702L können in Steuerungssysteme integriert werden, um die chemischen Vorgänge proaktiv durchführen zu können.  

In einem vom Auftragsforschungsinstitut präsentierten Beispiel zur Flow Chemistry nutzte NALAS Engineering datenreiche Experimente zur Entwicklung einer sichereren kontinuierlichen Strömungsmethode für eine stark exotherme chemische Reaktion.  Bei diesem Projekt wurden ein Kalorimeter zur Wärmebilanzmessung und In-situ-Spektroskopie im mittleren Infrarotbereich zur Überwachung der Reaktionskomponenten und zur Entwicklung kinetischer Modelle verwendet. 

Die Analyse im mittleren Infrarotbereich wurde zur Definition der Fraktionsumwandlung zu jeder Stufe des multiplen fluidischen Modulsystems sowie zur Definition des Gesamtumsatz und der Ausbeute als Funktion der Verweilzeit eingesetzt. Die wichtigsten Variablen (z. B. Dosierrate, Katalysatorbeladung und Temperatur) wurden gescreent und basierend auf den Echtzeit-Informationen des Wärmeflusskalorimeters und der In-situ-Spektroskopie im mittleren Infrarotbereich schnell optimiert.

Diese Instrumente verbesserten außerdem das Verständnis davon, welcher Schritt die Gesamtprozessgeschwindigkeit kontrolliert und welche Auswirkungen das Mischen, der Massentransfer sowie ein Katalysator auf die Reaktionsgeschwindigkeit haben.

Mit der In-situ -FTIR-Spektroskopie können wichtige Reaktionsspezies kontinuierlich überwacht und die Kinetik, Mechanik und der Verlauf von Reaktionen, bei denen eine Offline-Probennahme und -analyse problematisch wäre, kontinuierlich gemessen werden.

Ein mit einer Mikrodurchflusszelle ausgestattetes ReactIR kann einfach an einen kontinuierlichen Durchflussreaktor angeschlossen werden und ein Echtzeit-„Video“ der Reaktionschemie an einem beliebigen Punkt des Durchflussstroms zeigen. 

In Zusammenarbeit mit führenden Forschern aus dem Bereich der Flow Chemistry* haben wir eine optimierte Durchflusszelle für diese wichtige Anwendung entwickelt.

Die ReactIR-Mikrodurchflusszelle für die Flow Chemistry:

• Nutzt einen Multi-Reflexions-ATR-Sensor mit effektiver Pfadlänge, der den besten Kompromiss zwischen hoher Empfindlichkeit für die Messungen von Interesse und minimaler Störung/Sättigung durch Lösungsmittel darstellt.
• Ist für den Durchsatz von Infrarotenergie optimiert, sodass die Nutzung eines thermoelektrisch gekühlten MCT möglich ist.  Dadurch ist kein Flüssigstickstoff notwendig und der Detektor ist somit stets betriebsbereit und stabil.
• Verfügt über eine interne Geometrie, die entwickelt und gründlich getestet wurde, um eine unterbrechungsfreie Strömung sicherzustellen, wenn das Material über den Sensor strömt.
• Ist so konzipiert, dass sie überall in der Strömung platziert werden kann, um je nach Bedarf Zwischenprodukte oder Produktbildungen zu überwachen.
• Bietet ATR-Sensorelemente aus Diamant oder Silizium, um die Spektralempfindlichkeit auf die jeweils interessanten funktionellen Gruppen zu optimieren.

*ReactIR Flow Cell: A New Analytical Tool for Continuous Flow Chemical Processing Carter, C., Lange, H., Ley, S., Baxendale, I., Wittkamp, B., Goode, J., Gaunt, N., Org. Proc. R. & D., 2010, 14, 393–404

Zwangsumwälzverdampfer (Mixed Suspension and Mixed Product Removal, MSMPR) und Rührkesselkaskaden (Cascade Stirrer Tank Reactors, CSTR) sind sowohl für chemische Prozesse als auch für Kristallisationsverfahren alternative kontinuierliche Prozesstechnologien zu Plug Flow Reaktoren (PFR) oder Rohrreaktoren. Diese schlüsselfertigen automatischen Laborreaktoren machen sich die Vorteile bestehender Batch-Reaktoren, EasyMax und OptiMax, zunutze und können zu präzise kontrollierbaren CSTR-Systemen mit vollintegrierten Prozessanalysetechnologien (PAT) umgewandelt werden. Mehrstufige CSTR können mit Pumpen, Ventilen, Druck oder Vakuum für den Gemischtransfer von Behälter zu Behälter integriert werden. Bis zu acht aufeinanderfolgende Behälter sind durch eine einzige Software überwach- und steuerbar. Eine präzise Überwachung des Wärmeflusses kann zur Erkennung des Reaktionsbeginns/-endes, zur Messung der Reaktionsgeschwindigkeit und zur Festlegung eines Reaktionskalorimetrieprofils angewendet werden, um die Reaktionskinetik zu verstehen oder die Sicherheit zu bewerten.

Im Folgenden finden Sie eine Auswahl an Veröffentlichungen zur Flow Chemistry.

Kobayashi, Shū. "Flow “fine” synthesis: high yielding and selective organic synthesis by flow methods." Chemistry – An Asian Journal (2015).
Veröffentlicht vom Synthetic Organic Chemistry Laboratory der Universität Tokio; der Schwerpunkt dieses Papers  liegt auf dem Konzept der Flow „Fine“ Synthesis. Es werden die Vorteile der kontinuierlichen Strömungsmethoden gegenüber Batch-Methoden sowie die Herausforderungen von Strömungsmethoden beschrieben.

Sans, Victor, and Leroy Cronin. "Towards dial-a-molecule by integrating continuous flow, analytics and self-optimisation." Chemische Society Reviews 45,8 (2016): 2032-2043.
Der Schwerpunkt dieses Papers liegt auf dem Nutzen und den Vorteilen kontinuierlicher Strömungsplattformen für die chemische Synthese, sowohl in der Industrie als auch der wissenschaftlichen Forschung. Es werden wesentliche Beiträge in diesem Bereich hervorgehoben.

Mallia, Carl J., and Ian R. Baxendale. "The use of gases in flow synthesis." Organic Process Research & Development 20.2 (2015): 327-360.
In diesem vom Department of Chemistry der University of Durham veröffentlichten Paper werden die Vorteile beschrieben, die die Flow Chemistry in Bezug auf höhere Sicherheit und Effizienz bei der Forschung mit sich bringt. Eine Übersicht von Ansätze zur Einführung von Gasen in Strömungsreaktoren zusammen mit verschiedenen bereits in die Strömung übertragenen gasförmigen Reaktionen wird diskutiert.

Ley, Steven V., et al. "Organic synthesis: march of the machines." Angewandte Chemie International Edition 54.11 (2015): 3449-3464.
Dieses von der Ley Research Group der University of Cambridge (Department of Chemistry) veröffentlichte Paper beschreibt, wie sich organische Synthesemethoden verändern und wie sie dabei helfen, die Herausforderungen in Forschungslaboren zu meistern.

Baxendale, Ian R. "A short multistep flow synthesis of a potential spirocyclic fragrance component." Chemical Engineering & Technology 38.10 (2015): 1713-1716.
In diesem Paper wird erläutert, wie Forscher mithilfe der Strömungschemie ihre Syntheseprobleme überwinden, wodurch der Scale-up einfacher und sicherer wird.

Hafner, Andreas, and Steven V. Ley. "Generation of reactive ketenes under flow conditions through zincmediated dehalogenation." Synlett 26.11 (2015): 1470-1474.
In diesem Paper wird die Erzeugung hochreaktiver Monoalkyl- und Phenylketone durch Dehalogenierung unter Strömungsbedingungen beschrieben.

Puglisi, Alessandra, et al. "Organocatalysis chemistry in flow." Current Organocatalysis 2.2 (2015): 79-101.
In letzter Zeit ist die Organokatalyse zu einem effektiven Verfahren geworden, um kontinuierlich stereoselektive Reaktionen durchzuführen. Stereoselektive katalytische Strömungsprozesse könnten bei der Herstellung von API und chiralen Zwischenprodukten verwendet werden. Dieses Paper stellt neue Beispiele von kontinuierlichen Strömungsprozessen mit organischen Molekülen als Katalysatoren vor. Es wird hervorgehoben, welches Potential die Kombination von stereoselektiven Prozessen mit festphasen-gebundener Katalyse in katalytischen Reaktoren sowie bei der Photoredoxkatalyse bietet.

Mueller, Simon TR, et al. "Safe handling of diazo reagents through inline analytics and flow chemistry." Chimica Oggi-Chemistry Today 33 (2015): 5.
Durch die Nutzung der Strömungschemie bei mehrstufigen Prozessen eröffnet sich der Zugriff auf gefährliche, aber nützliche Diazo-Reagenzien für Anwendungen im grossen Massstab. Die Erzeugung, Isolierung und Nutzung von Diazo-Verbindungen kann kontinuierlich durchgeführt werden, sodass sich keine grossen Mengen an hoch energetischem Material ansammeln.

Hu, Te, Ian R. Baxendale, and Marcus Baumann. "Exploring flow procedures for diazonium formation." Molecules 21.7 (2016): 918.
In diesem Paper wird erläutert, wie die Flow Chemistry für höhere Sicherheit und kontinuierliche Produktion genutzt werden kann, um die optimalen Bedingungen für die Bildung von Diazonium-Verbindungen zu bestimmen.

Atodiresei, Iuliana, Carlos Vila, and Magnus Rueping. "Asymmetric organocatalysis in continuous flow: Opportunities for impacting industrial catalysis." ACS Catalysis 5.3 (2015): 1972-1985.
Dieses Paper hebt die Vorteile organokatalytischer Transformationen hervor, die mit Strömungschemie durchgeführt wurden und deren Reaktionen erfolgreich waren. Batch- und Strömungsanwendungen werden miteinander verglichen.

Müller, Simon TR, et al. "Rapid generation and safe use of carbenes enabled by a novel flow protocol with in-line IR spectroscopy." Chemistry – A European Journal 21.19 (2015): 7016-7020. 
Dieses Paper beschreibt ein neues kontinuierliches Verfahren für die Erzeugung und Nutzung von Donator-/Akzeptor-substituierten Carabenen. Es wurde das Sicherheitsprofil vom Diazogruppentransfer auf Methylphenylacetat bestimmt, einschliesslich kinetischer Studien im Batch- und Durchflussmodus.

PAT ist unerlässlich für die Entwicklung von robuster kontinuierlicher Flow Chemistry und für ein vollständiges Prozessverständnis. Der Nutzen der Anwendung kontinuierlicher Prozesse mit verschiedenen Prozessanalysetechnologien wird ebenso erläutert wie Fallstudien zur Entwicklung von Flow Chemistry Prozessen.