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Formulação de Vacina

Soluções de Laboratório para Testes, Controle de Qualidade e Desenvolvimento de Vacinas

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Imagem aproximada de um vírus

O Que é Formulação de Vacina?

As vacinas exploram o mecanismo de defesa natural do corpo para “ensinar” o sistema imunológico a criar proteção contra patógenos estranhos específicos, principalmente bactérias e vírus. Elas são tradicionalmente empregadas para prevenir ou reduzir a transmissão de doenças infecciosas; no entanto, algumas vacinas emergentes podem ajudar na eliminação de tecidos cancerosos ou doentes.

A formulação de vacinas é o processo de desenvolvimento e produção de vacinas. As vacinas geralmente combinam seus próprios componentes primários e secundários para obter alta biodisponibilidade e bioatividade das substâncias-alvo, ao mesmo tempo que exibem o tipo e o grau adequados de estimulação imunológica. Ingredientes secundários são adicionados para garantir a estabilidade no transporte e a vida útil. Processos de fabricação eficientes são necessários para atender aos altos padrões regulatórios. 

Desenvolvimento de uma Formulação de Vacina – Principais Componentes da Formulação

As formulações de vacina normalmente contêm um antígeno, que pode ser equiparado aos princípios ativos farmacêuticos (API), juntamente com um ou mais adjuvantes, que visam aumentar a ação imunogênica do antígeno. Os excipientes são, então, adicionados para ajudar na estabilidade e no armazenamento da formulação.

Tipos de Antígenos de Vacinas Atuais

Há uma grande variedade de categorias de vacinas e elas geralmente são classificadas como vivas ou não vivas para distinguir as vacinas que contêm cepas de replicação atenuadas do patógeno daquelas que contêm apenas componentes do patógeno ou organismos inteiros mortos.

vacinas virais
  • Vacinas virais. As duas principais abordagens para vacinas de vírus inteiros são:
    • Vacinas vivas atenuadas, que usam uma forma enfraquecida do vírus que ainda pode se replicar sem causar doença.
    • Vacinas “mortas”, que usam vírus que não podem se replicar, mas ainda desencadeiam uma resposta imune, uma vez que os antígenos presentes na estrutura viral são mantidos.
vacinas de vetor viral recombinante
  • Vacinas de vetor viral recombinante. As vacinas de vetor viral usam um vírus atenuado não relacionado (adenovírus) para sequestrar a maquinaria celular e dar instruções às células hospedeiras para produzir antígenos que desencadeiam uma resposta imune.
     
subunidades/vacinas de proteína recombinante
  • Subunidades/Vacinas de proteína recombinante. As vacinas de proteínas recombinantes ou vacinas de subunidades de proteína usam pedaços do patógeno produzidos usando a tecnologia de DNA recombinante.
vacinas toxoides
  • Vacinas toxoides. As vacinas toxoides são preparadas a partir de toxinas atenuadas secretadas por bactérias. A tecnologia está madura e vacinas desse tipo são usadas em todo o mundo para doenças como tétano e difteria.
vacinas bioconjugadas
  • Vacinas bioconjugadas. As vacinas bioconjugadas modificam ou combinam dois ou mais componentes diferentes da vacina por processos mecânicos, químicos ou biocatalíticos (enzimáticos).
Vacinas de mRNA e vacinas de pDNA
  • Vacinas de mRNA e vacinas de pDNA. As vacinas de ácido nucleico incluem vacinas de mRNA e pDNA (DNA de plasmídeo circular). Essas vacinas usam material genético, RNA ou DNA, para fornecer às células as instruções para produzir um antígeno. Uma vez dentro de uma célula humana, as vacinas de mRNA ou pDNA usam a maquinaria proteica das células para produzir o antígeno que desencadeará uma resposta imune.

O fluxo de trabalho de fabricação é semelhante para todas as classes de vacinas. Um antígeno é identificado, produzido, purificado e formulado. Atualmente, a maioria dos antígenos é produzida por bioprocessamento seguindo as etapas abaixo:

  • O processamento a montante usa bactérias, leveduras ou culturas de células para produzir um antígeno (vírus, bactérias, proteínas recombinantes, toxina atenuada) ou para amplificar o pDNA necessário para vacinas de mRNA. O monitoramento on-line de parâmetros como pH, teor de oxigênio dissolvido e porcentagem de CO2 no meio de cultura é necessário para otimizar as condições e os rendimentos da cultura.
  • O processo de cristalização começa a isolar e purificar o composto de interesse (antígeno, pDNA) do ambiente em massa. O composto de interesse pode ser processado adicionalmente, se necessário (por exemplo, inativação de vírus, linearização de pDNA e transcrição de mRNA).
  • Na formulação, o antígeno é combinado com alguns adjuvantes, estabilizadores e excipientes para melhorar a eficácia e o armazenamento da vacina.

Adjuvantes de Vacina Disponíveis

Além dos antígenos, que são considerados o API e induzem a resposta imune adaptativa, a maioria das vacinas também contém adjuvantes, que ajudam a estimular uma resposta imune mais forte.

Existem seis classes principais de adjuvantes:

  1. Adjuvantes de sal de alumínio: Os sais de alumínio normalmente são precipitados e exigem controle de engenharia de partículas. 
  2. Óleos ou outras substâncias de emulsão: Eles podem se originar de várias fontes e exigem caracterização de impurezas e engenharia de tamanho de partícula após a extração e purificação.
  3. Lipossomas ou outras nanopartículas lipídicas: Essas partículas podem ser produzidas por síntese química de componentes lipídicos centrais ou por meio de biocatalisadores ou de fermentação bacteriana.
  4. Produtos adjuvantes bacterianos: Esses adjuvantes são feitos de componentes recombinantes semibrutos ou purificados.
  5. Complexos imunoestimuladores (ISCOMS): Esses adjuvantes de vacina são essencialmente proteínas de citocinas totalmente estruturadas ou fragmentadas, outras proteínas ou peptídeos produzidos por meio de métodos tradicionais de bioprocessamento upstream e downstream antes de serem combinados com o(s) antígeno(s) primário(s) da vacina.
  6. Oligonucleotídeos: Esses nucleotídeos especializados são produzidos por meio da síntese de oligonucleotídeos em fase sólida em um fluxo de trabalho separado antes da formulação com o adjuvante primário da vacina.

A eficácia do adjuvante normalmente é avaliada durante os ensaios clínicos de eficácia. Portanto, é importante estabelecer atributos de qualidade para formulações de adjuvantes de vacina no início da fase de desenvolvimento clínico.

Adjuvantes de Vacina Disponíveis

Estabilizadores e Excipientes de Vacinas

Estabilizadores e Excipientes de Vacinas

As vacinas podem ser frágeis. Diferentes formulações geralmente mostram diferentes estabilidades às condições de temperatura correspondentes.

Embora as vacinas vivas atenuadas em soluções líquidas sejam sensíveis ao congelamento, os vírus, subunidades ou toxoides inativados são mais sensíveis ao calor. Estabilizadores ou excipientes são adicionados à formulação para minimizar os danos causados por congelamento ou exposição ao calor, ou para proteger o antígeno contra cisalhamento e desidratação durante a secagem.

Manitol, dextrano, lactose, L-leucina e trealose são comumente usados como excipientes protetores. A escolha do estabilizador depende do tipo de formulação da vacina e requer a otimização cuidadosa dos parâmetros da formulação no primeiro estágio de desenvolvimento do produto para avaliar qual excipiente ou combinação de excipientes estabiliza melhor o antígeno em um status vitrificado.

Combinação de Componentes de Vacina

Dois pontos-chave na formulação de vacinas são a adição de adjuvantes para aumentar a imunogenicidade do antígeno e a adição de excipientes para melhorar a estabilidade do produto final, o que influencia as condições de armazenamento.

Normalmente, as vacinas vivas atenuadas são as únicas que não requerem adjuvantes adicionais na formulação para aumentar a resposta imune. No entanto, suas condições de armazenamento exigem uma cadeia de frio bem mantida.

Várias etapas e processos de caracterização e triagem podem ajudar a garantir que as formulações finais da vacina forneçam o desempenho necessário uma vez combinadas. As etapas de escolha de um adjuvante e preparação de formulações são descritas abaixo.

1. Filtrar e Selecionar o Adjuvante

Triagem de adjuvantes

A triagem e a seleção de adjuvantes geralmente devem equilibrar as necessidades clínicas e de fabricação contraditórias. Por exemplo, ao usar um antígeno de subunidade recombinante, que normalmente é combinado a um adjuvante de sal de alumínio, atributos de qualidade críticos (CQA), como tamanhos pequenos de micropartículas de adjuvante com altas taxas de área de superfície para volume e capacidade de adsorção de antígeno, promovem alta bioatividade. No entanto, as partículas pequenas são notoriamente desafiadoras para o controle do rendimento do medicamento final, a eficiência da filtração e a finalização do enchimento do frasco.

Atributos químicos e físicos, bem como parâmetros de processo, como temperatura, dinâmica de mistura, controle de concentração, taxas de dosagem de reagentes, transferências de massa e cinética de partículas e reação, precisam ser considerados ao escolher o adjuvante.A caracterização eficiente e repetível dos parâmetros do processo e as transformações resultantes podem permitir a definição e o controle do atributo desejado. Os reatores de laboratório automatizados são altamente úteis para investigar o efeito de parâmetros químicos e físicos na preparação de adjuvantes. 

2. Avaliar as Interações Antígeno-Adjuvante

Interações e triagem de antígenos e adjuvantes.

Os antígenos são adsorvidos em adjuvantes como AlPO4 e outros por troca de ligantes juntamente com interações eletrostáticas, hidrofóbicas ou de van der Waals. Outros adjuvantes, como nanopartículas lipídicas, podem encapsular o antígeno da vacina.

Durante os estudos de formulação da interação antígeno-adjuvante, é importante avaliar a estabilidade da interação antígeno-adjuvante. Algumas questões devem ser abordadas, tais como:

  • Se a interação é permanente ou reversível, bem como sua força e estabilidade,
  • A cinética de reações ou mecanismos de transformação de partículas,
  • Intermediários ou transformações do complexo antígeno-adjuvante antes de atingir um equilíbrio, e
  • Se as formulações podem extinguir e/ou bloquear o complexo antígeno-adjuvante em uma configuração mais estável para melhorar a bioatividade.

Medições de processo em tempo real e in-situ por meio de análise espectroscópica e engenharia de partículas TAP (tecnologia analítica de processos) ajudam na caracterização de interações antígeno-adjuvante.

3. Otimizar a Estabilidade da Vacina

Otimização da vacina contra uma série de fatores

Conforme observado, as vacinas podem ser frágeis. Estabilizadores ou excipientes são adicionados para:

  • Minimizar a agregação ou degradação de um medicamento durante a produção,
  • Aumentar a solubilidade de um medicamento ativo,
  • Manter o pH adequado,
  • Preservar a conformação estável ou a estrutura secundária,
  • Reter alta adsorção de antígeno-adjuvante, e
  • Estender a vida útil durante o armazenamento de longa duração.

Frequentemente, a seleção de excipientes e estabilizadores considera o resultado final da vacina conforme determinado por métodos analíticos off-line, mas pode não abordar ou caracterizar adequadamente o próprio processo ou procedimento.Compreender a cinética, o mecanismo de rota ou as interações moleculares in-situ é fundamental para estabelecer controles de processo robustos.

4. Filtrar para Concentrações Finais

Processos de concentração ascendente por ultrafiltração usando a filtração de fluxo tangencial (TFF), filtros de fibra oca ou outros métodos são comumente usados na formulação de vacinas. A concentração ascendente pode ser realizada independentemente ou em conjunto com a diafiltração, também usando métodos de filtragem semelhantes.

A necessidade de maior produtividade, caracterização de processo e controle é um impulsionador da tecnologia analítica em tempo real nas operações de unidade de troca de tampão. A análise de soluções de antígenos de proteínas, vírus ou polissacarídeos de maior concentração é uma vantagem para processos biológicos medidos com ferramentas TAP de espectroscopia vibracional, facilitando a análise simultânea em tempo real de proteínas e excipientes em uma solução aquosa.

5. Liofilizar Formulações Finais

As vacinas geralmente são estabilizadas na forma de pó por meio de liofilização. A adição de crioprotetores na formulação de vacinas desempenha uma grande função no desenvolvimento de uma formulação em pó estável.

Um crioprotetor estabiliza a molécula da vacina por meio da vitrificação e desacelera a agregação de proteínas ou membranas lipídicas. O comportamento de cristalização do excipiente e também a temperatura de colapso (Tc) e a temperatura do vidro (Tg) da solução concentrada por congelamento são variáveis significativas que influenciam a estabilidade da formulação. A determinação desses valores usando a calorimetria exploratória diferencial (DSC) antes do congelamento fornece indicações da estabilidade da formulação e tem o potencial de determinar o sucesso de todo o processo de liofilização.

Desafios do Desenvolvimento da Formulação de Vacinas

O desenvolvimento de formulações de vacinas envolve vários deveres e responsabilidades. Como tal, os desafios enfrentados no desenvolvimento de formulações são variados e específicos para as tarefas em questão.

Os principais desafios compartilhados entre as etapas de formulação incluem:

  • Design e manuseio específicos da formulação. Cada método de reação e formulação de vacina requer um design e manuseio específicos, incluindo condições que também podem ser exclusivas de cada esquema de reação e exigem caracterização exclusiva.
  • Amostragem como um gargalo. A amostragem normalmente se torna um gargalo crítico. HPLC e caracterização de partículas off-line são métodos analíticos padrão usados extensivamente em todo o desenvolvimento de formulações. Milhares de amostras são coletadas, a maioria manualmente, e elas são preparadas manualmente para HPLC off-line ou técnicas de caracterização de partículas off-line.
  • Falta de medições in-situ. A cinética da reação e os mecanismos de adsorção de antígeno são difíceis de caracterizar sem medições in-situ.
  • Informações limitadas da amostragem intermitente. Da mesma forma, intermediários ou eventos de processo podem facilmente passar despercebidos com a amostragem intermitente e podem não produzir um verdadeiro entendimento dos mecanismos do processo.
  • Escolher a vesícula transportadora correta para proteger a carga útil que pode não apenas suportar as condições de produção e entrega, mas também ser direcionada ao local

A caracterização de partículas in-situ, ou TAP combinada com técnicas de caracterização como a espectroscopia, pode ajudar a enfrentar esses desafios e dinamizar o desenvolvimento de formulações de vacinas eficazes, que podem ser de importância crucial quando confrontadas com um surto ativo de doença potencialmente fatal.

Otimização do Desenvolvimento da Formulação de Vacinas

A otimização do desenvolvimento de vacinas requer um entendimento profundo de imunologia, bioprocessamento, bioconjugação, síntese de adjuvantes, adsorção de antígeno-adjuvante, excipientes/estabilizadores, concentrações ascendentes, troca de tampão e outros parâmetros do processo. Várias tecnologias ajudam a garantir o sucesso no desenvolvimento de vacinas.

Caracterização de Partículas In-Situ via TAP

A caracterização de partículas in-situ e a espectroscopia TAP são frequentemente usadas em combinação com reatores de laboratório automatizados. A lata eliminou a necessidade de operações manuais intensivas e repetitivas e acelerou a caracterização do processo. A TAP pode ser usada para apoiar atividades de desenvolvimento de formulação de vacinas, como:

  • Estudos de estabilidade. Estudos de estabilidade baseados em DoE (projeto de experimentos) para avaliar temperatura, hidrólise, oxidação, desamidação ou degradação da luz, bem como avaliações de impurezas ou subprodutos de degradação consequentes à análise, são aprimorados por meio de métodos de caracterização em linha.
  • Definição do parâmetro crítico do processo (CPP). O uso de TAP para definir CPPs ajuda a avaliar com precisão transformações cruciais, cinética de formação de micropartículas, estequiometria de substâncias medicamentosas, transformações não controladas, adsorção molecular, ligação a antígenos ou alterações indesejadas de estrutura secundária.
  • Análise e avaliação de dados. A redução das necessidades de amostragem oferecida pela TAP e pelos reatores automatizados facilita dados estruturados e pesquisáveis e melhora a análise e o manuseio de dados.
  • Medição de parâmetros do processo e atributos de qualidade. Atributos como tamanho de partícula, aglomeração, estrutura do antígeno, interações antígeno-adjuvante e solubilidade são facilmente avaliados e caracterizados.

Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC) e Temperatura

Para ajudar a garantir a qualidade das formulações de vacinas em pó, a temperatura da formulação nunca deve ficar acima de sua temperatura de transição vítrea durante o processo de secagem e o armazenamento.

A análise de DSC da formulação antes das etapas de secagem permitirá a determinação da temperatura de transição vítrea de uma solução concentrada por congelamento, bem como a do pó final, ajudando a otimizar os parâmetros de secagem e as condições de armazenamento.

Teor de Água e Titulação Karl Fischer (KF)

Os processos de secagem nunca removem 100% da água contida na amostra. A água restante influencia a data de validade, a estabilidade física e química e a qualidade geral da vacina. Um teor de umidade muito baixo pode causar problemas de processamento ou agregação, enquanto um teor de umidade muito alto levará à degradação do produto devido à data de validade e instabilidade de armazenamento.
A referência para medir a umidade residual em produtos farmacêuticos liofilizados para garantir que permaneçam estáveis e eficazes é a titulação coulométrica Karl Fisher.

Desafios do Controle de Qualidade da Vacina

De acordo com os fabricantes de vacinas, o controle de qualidade e os testes podem levar até mais da metade do tempo de produção da vacina. A responsabilidade legal de manter a eficácia dos produtos em todas as etapas da produção geralmente é do fabricante. Portanto, a análise das matérias-primas da vacina e do produto acabado se torna crucial. As tecnologias a seguir ajudam a enfrentar os desafios de controle de qualidade no desenvolvimento e na fabricação de vacinas.

Espectroscopia UV/VIS

Entre as técnicas analíticas atualmente disponíveis, a espectrofotometria UV/VIS é considerada um método padrão para a medição da concentração de proteínas e teor de ácido nucleico. Isso é importante porque, por exemplo, as vacinas de mRNA requerem DNA/RNA altamente purificado para manter a potência.
O UV/VIS também pode ser usado na análise de enzimas, nucleotídeos e plasmídeos, bem como nos perfis de pureza/impureza de matérias-primas, como etanol e sacarose. Essa flexibilidade, juntamente com a facilidade de análise, tornou o UV/VIS uma análise de escolha para a caracterização de vacinas finais e de vários componentes de vacina em toda a cadeia de desenvolvimento.

Titulação Karl Fischer (KF)

Muitos ingredientes farmacêuticos são hidratos ou contêm água na forma adsorvida. A água pode influenciar o comportamento do excipiente, e a vida útil e a estabilidade da vacina. Analisar o teor de umidade e entender como a umidade influencia o produto é essencial para a definição das especificações e limitações da vacina.
A titulação Karl Fischer é um dos métodos de determinação de água usados com mais frequência. A determinação do teor de água é importante para demonstrar a conformidade com os padrões da farmacopeia. Um exemplo em que a titulação Karl Fischer é para a caracterização do Polissorbato 80, um excipiente comumente usado na formulação de vacinas.
O teor de umidade dos excipientes e da formulação em pó final também pode ser medido usando um analisador de umidade em que a monografia menciona um método de “perda na secagem” usando um forno de secagem. Essas medições fornecerão informações sobre as condições de armazenamento e a data de validade.

Atendendo aos Regulamentos de Desenvolvimento de Vacinas

O campo da análise farmacêutica é altamente padronizado internacionalmente. Os fabricantes de vacinas devem fornecer informações sobre o teor de API e aditivos presentes em suas formulações de vacinas, o que requer testes rigorosos.

As autoridades regulatórias publicam diretrizes específicas que incluem ensaios para avaliar a estabilidade do adjuvante e do complexo adjuvante-antígeno para regular a seleção de adjuvantes e o controle de qualidade. O adjuvante sozinho e na formulação final também deve ser submetido à avaliação pré-clínica e clínica para garantir sua segurança e eficácia, e para medir sua capacidade de estimular o sistema imunológico contra um antígeno específico.

As empresas devem aderir aos regulamentos do compêndio da farmacopeia local e/ou global que determinam a composição química das substâncias permitidas para uso na fabricação de produtos, e as técnicas e métodos analíticos usados no controle de qualidade são definidos em métodos de teste internacionais. As farmacopeias regulamentadoras podem incluir a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP), a Farmacopeia Europeia, a Farmacopeia Japonesa, a Farmacopeia Chinesa, a Farmacopeia Indiana e a Farmacopeia Internacional (emitida pela Organização Mundial da Saúde) ou farmacopeias de outros países. Devido aos esforços ativos para a harmonização global, as regulamentações se tornaram amplamente consistentes entre as diferentes farmacopeias.

Para garantir a segurança, a eficácia e a aceitação da vacina pelas autoridades reguladoras, é importante avaliar a qualidade em todas as fases do desenvolvimento. A METTLER TOLEDO fornece instrumentos para caracterização analítica crítica detalhada, garantia de qualidade (GQ), e pesquisa e desenvolvimento de controle de qualidade (CQ).

Atendendo aos Regulamentos de Desenvolvimento de Vacinas

Soluções para Desenvolvimento de Formulações de Vacinas e Controle de Qualidade

O desenvolvimento da formulação da vacina requer a caracterização de componentes individuais da vacina, complexos adjuvante-antígeno, cinética do processo, interações moleculares e outros atributos de qualidade. Calorimetria exploratória diferencial (DSC). A DSC3+ da METTLER TOLEDO mede as alterações de entalpia em amostras devido a alterações em suas propriedades físicas e químicas, como uma função de temperatura ou tempo. Conhecer as características térmicas de uma formulação de vacina ajuda a definir os parâmetros de secagem da vacina e a obter maior estabilidade.

  • Titulação Karl Fischer (KF). A capacidade de determinar o teor de umidade residual de uma vacina com precisão aceitável é fundamental para a segurança. Com um número crescente de amostras para analisar, os cientistas estão sob alta pressão de tempo para fornecer resultados, ao mesmo tempo que mantêm a precisão e a segurança. Os tituladores Karl Fischer coulométricos da METTLER TOLEDO oferecem determinação exata e precisa de água com produtividade maximizada, fluxos de trabalho eficientes e dados rastreáveis que melhoram a segurança e a produtividade.

Monitorar o efeito dos parâmetros do processo em tempo real em excipientes, estabilizadores, adjuvantes e em interações antígeno-adjuvante não é viável com os métodos clássicos de análise e caracterização off-line. Em vez disso, os métodos DoE e suas variáveis interdependentes são mais bem compreendidos e otimizados por meio de tecnologias que medem o processo em tempo real à medida que existem in-situ.

  • Sistemas de termostato. O termostato fácil de usar melhora o gerenciamento de temperatura, eliminando banhos de gelo e outros manuseios complicados para garantir que CPPS como temperatura, pH, taxa de mistura e dosagem sejam medidos com precisão, permitindo processos reprodutíveis de química de conjugação, síntese de adjuvantes e adsorção. O EasyMax™, OptiMax™ e RX-10™ da METTLER TOLEDO tornam esses processos mais fáceis, mais eficientes e mais precisos.
  • Espectroscopia in-situ. A espectroscopia in-situ rastreia e monitora as principais substâncias de medicamentos, excipientes ou espécies de reação simultaneamente e em tempo real em solventes/tampões aquosos e orgânicos. Altamente útil para caracterizar intermediários de processo desconhecidos, alterações na estrutura secundária do antígeno, porcentagem de adsorção e outras relações entre os componentes líquidos e sólidos da vacina, o iReactIR ReactIR™ e ReactRaman™ rastreia transformações químicas e estruturais rápidas sem interferência de partículas suspensas.
  • Caracterização de partículas in-situ. Os sistemas de medição de partículas in-situ caracterizam partículas de adjuvante ou antígeno que podem ser frágeis ou suscetíveis a alterações quando medidas por outras técnicas. Eles também podem caracterizar, promover ou prevenir transformações de curta duração que podem afetar a qualidade das partículas da vacina. O ParticleTrack™ e o EasyViewer™ monitoram facilmente o tamanho, a contagem e a distribuição de micropartículas em suspensões heterogêneas.
Pacote do Software iC

O Pacote do Software iC da METTLER TOLEDO integra todo o fluxo de trabalho experimental TAP, simplificando a visualização, a interpretação e a geração de relatórios dos resultados. Em cada produto iC, algoritmos poderosos e representações gráficas são combinados com uma interface de usuário simples, permitindo que os cientistas obtenham uma compreensão mais profunda do processo com menos esforço. O Conjunto do Software iC captura, prepara e compartilha automaticamente dados experimentais entre equipes que integram conhecimento institucional e preservam resultados cruciais para as autoridades regulatórias.
Essas técnicas analíticas in-situ usadas em conjunto com reatores automatizados permitem uma compreensão completa de como as condições e variáveis de reação afetam a formulação de vacinas e fornecem excelentes plataformas para aumentar a escala de processos desafiadores.

Existem vários equipamentos e métodos para auxiliar na quantificação precisa de antígenos, adjuvantes e excipientes na fabricação de vacinas, seguindo as orientações de diferentes farmacopeias. As técnicas comuns incluem manuseio de líquidos, pesagem, titulação, densidade, índice de refração, espectrofotometria UV/VIS, ponto de fusão, pH, condutividade e determinação de umidade.

  • A titulação determina a quantidade de uma substância específica (analito) contida em uma amostra pela adição controlada de um reagente (titulante) de concentração conhecida. É comumente recomendada por monografia, por exemplo, para a caracterização do estabilizador trometamina ou para determinar as concentrações de acetato de sódio. A titulação também caracteriza gorduras e óleos e fornece os valores de ácido, hidroxila, peróxido e saponificação dos excipientes. A linha modular Titulação Excellence garante que você esteja preparado para enfrentar futuros desafios de análise com sensores inteligentes para todos os tipos de aplicação.
  • O pH é importante para avaliar a estabilidade e a segurança da formulação final da vacina. Também é útil para verificar a qualidade de ingredientes específicos das vacinas. Sensores especializados InLab® estão disponíveis para aplicações biológicas específicas.
  • Ponto de fusão, densidade e índice de refração são parâmetros físicos usados para caracterizar compostos orgânicos e inorgânicos e para verificar a pureza dos ingredientes da vacina.
  • A análise térmica com DSC 3+ da METTLER TOLEDO é usada para medir as alterações de entalpia em amostras devido a alterações em suas propriedades físicas e químicas, como uma função de temperatura e tempo. Conhecer as características térmicas de uma formulação de vacina ajuda a definir os parâmetros de secagem da vacina e a obter maior estabilidade. A análise térmica com DSC ou TGA também pode ser usada em substâncias separadas para determinar sua pureza. Esses métodos também podem determinar as características de substâncias separadas da formulação final.
  • A análise de umidade ajuda a garantir a qualidade dos excipientes e dos produtos finais. A capacidade de determinar o teor de umidade residual de uma vacina com precisão aceitável é fundamental para a segurança. Com um número crescente de amostras para analisar, os cientistas estão sob alta pressão de tempo para fornecer resultados, ao mesmo tempo que mantêm a precisão e a segurança. Os tituladores Karl Fischer e o Analisador de Umidade Halógeno da METTLER TOLEDO oferecem determinação exata e precisa da água com produtividade maximizada, fluxos de trabalho eficientes e dados rastreáveis que melhoram a segurança e a produtividade.
    • O Analisador de Umidade Halógeno HX204 é ideal para amostras com baixo teor de umidade e para indústrias altamente regulamentadas.
    • Os tituladores Karl Fischer volumétricos compactos acomodam uma ampla variedade de aplicações de teor de água de 100 ppm a 100%.
    • Os tituladores Karl Fischer compactos coulométricos oferecem titulação particularmente rápida e precisa de amostras com um baixo teor de água entre 1 ppm a 5%.
  • A determinação espectrofotométrica UV/VIS é considerada um método padrão para a medição da concentração de proteínas e teor de ácido nucleico. O espectrofotômetro UV5 Nano é ideal para aplicações de ciências da vida em que microvolumes são analisados, enquanto o espectrofotômetro UV7 é ideal para ambientes regulamentados.
Software de Laboratório LabX

A variedade de equipamentos em um laboratório de controle de qualidade farmacêutico frequentemente apresenta desafios em termos de agrupamento e integração de dados para conformidade de manutenção de registros. A METTLER TOLEDO oferece uma ampla variedade de instrumentos e balanças que, em combinação com o software LabX™, ajudam a simplificar e dinamizar as atividades de conformidade com a FDA 21 CFR parte 11.
Todos os dados dos instrumentos e balanças Excellence são armazenados automaticamente em um banco de dados centralizado. O LabX praticamente elimina o risco de transcrição e gravação manual de dados, o que ajuda os laboratórios e os sites de produção a atenderem aos requisitos de integridade de dados ALCOA+ da FDA. Os dados podem ser acessados de qualquer lugar 24 horas por dia, 7 dias por semana. Relatórios personalizados são gerados com facilidade.
A METTLER TOLEDO também oferece balanças precisas para atender às necessidades analíticas e de produção. Saiba mais sobre como nossos instrumentos podem atender a várias necessidades de amostras e requisitos de processo, incluindo automação de dosagem inteligente.

Publicações

Perguntas Frequentes

Como funcionam as vacinas?

Quando um organismo causador de doenças (vírus, bactérias, fungos, parasitas) entra no corpo humano, o sistema imunológico o identifica como prejudicial e desencadeia uma resposta para superá-lo. Os patógenos são feitos de várias partes específicas que geralmente são exclusivas de um patógeno e uma doença específicos. O sistema imunológico reconhece essas partes como estranhas (antígeno) e produz anticorpos contra elas.

Os anticorpos são específicos para o antígeno detectado. Portanto, os anticorpos para um patógeno não podem detectar e selecionar outro patógeno para destruir. Para cada novo antígeno, nosso corpo precisa construir um novo anticorpo específico. Quando a mesma doença é encontrada novamente, o sistema imunológico tem uma memória da doença e está pronto para reagir contra ela antes que os sintomas possam se desenvolver.

As vacinas contêm parte do patógeno que funciona como um antígeno para desencadear a primeira resposta imune contra uma doença, criando uma “memória” dela. Idealmente, se uma pessoa vacinada entrar em contato com a doença, o sistema imunológico “lembrará” dela e fará uma prevenção contra a infecção, embora outros resultados desejados da vacinação incluam infecções menos perigosas e diminuição da transmissão.

O que é formulação de vacina?

A formulação da vacina é o processo de desenvolvimento e produção que combina componentes primários e secundários para obter alta biodisponibilidade e bioatividade, exibindo o tipo e o grau adequados de estimulação imunológica. Também procura-se produzir excelente estabilidade e data de validade, bem como um processo de fabricação eficiente que atenda aos altos padrões regulatórios. 

Os componentes primários (antígeno ou precursores de antígeno) servem como modalidades profiláticas ou terapêuticas que desencadeiam uma resposta imune adaptativa. Os componentes secundários (adjuvantes e outros excipientes) são usados para aumentar a eficácia das vacinas por meio de efeitos imunoestimuladores, imunomoduladores ou imunopotenciadores. 

As vacinas são tradicionalmente empregadas para prevenir ou reduzir doenças infecciosas, enquanto algumas vacinas emergentes podem ajudar na eliminação de tecidos cancerosos ou doentes.

Posso usar um analisador de umidade por infravermelho para obter resultados confiáveis para o teor de água?

Um analisador de umidade usando tecnologia de aquecimento por infravermelho ou halogênio pode fornecer o teor de água, dependendo do objetivo da análise e do caráter da amostra.

Um analisador de umidade termogravimétrico mede a perda de peso por evaporação causada pelo aquecimento da amostra (ou seja, “perda na secagem”). Se uma amostra contiver apenas água como volátil, um analisador de umidade fornecerá o teor de água. Se outros voláteis estiverem presentes, ele fornecerá o teor de umidade. Assim, os analisadores de umidade também podem ser usados para determinar facilmente o teor de sólidos das soluções.

Se o objetivo for determinar o teor de água de uma amostra que contém outros voláteis, a titulação Karl Fisher é o método mais apropriado.

Qual é o benefício da TAP no desenvolvimento de vacinas?

Ao coletar dados analíticos altamente repetíveis em intervalos regulares ao longo de cada experimento, os cientistas e engenheiros obtêm um melhor entendimento e concluem as investigações em menos tempo. A obtenção de amostras precisas e frequentes revela informações fundamentais e leva a decisões rápidas e bem-informadas.

Quais parâmetros devem ser monitorados durante uma fermentação e por quê?

A analítica de processo durante a fermentação serve para manter as condições de vida ideais para as células suspensas. Isso inclui o monitoramento e o controle do ambiente físico-químico, como pH, oxigênio dissolvido e dióxido de carbono dissolvido. Ao manter as condições de crescimento perfeitas, a qualidade do produto pode continuar sendo alta, o rendimento pode ser melhorado e o tempo do ciclo de fermentação pode ser reduzido.

Quais são os requisitos do sensor para o monitoramento em linha de uma fermentação?

Para serem adequados para uso em engenharia de bioprocesso, os sensores em linha devem ser esterilizáveis, devem apresentar drift baixo e precisam operar de forma confiável durante dias ou até semanas. De preferência, os sensores devem exigir manutenção simples e pouco frequente, para que o valioso tempo do técnico não seja gasto de forma desnecessária na manutenção do ponto de medição.

Os equipamentos de automação laboratorial podem me ajudar a garantir a conformidade regulatória?

Em uma palavra, sim. Os laboratórios sujeitos à auditoria garantem resultados compatíveis por meio de controle rígido sobre os fluxos de trabalho analíticos. Ao usar instrumentação de laboratório automatizado, os próprios instrumentos são selecionados e instalados com cuidado. Seu histórico de uso, testes de rotina e serviço normalmente são rastreados em detalhes.

O software que acompanha é monitorado com rigor semelhante para verificar se ele atende às regulamentações relativas à integralidade e segurança dos registros de dados, bem como ao cumprimento de outros requisitos aplicáveis: por exemplo, restrição do acesso dos usuários a um conjunto atribuído de dispositivos e/ou métodos.

A METTLER TOLEDO oferece suporte à conformidade disponibilizando orientação sobre a escolha do instrumento, local de instalação e gerenciamento, bem como pacotes de serviço adequados. Também oferecemos pesos rastreáveis e substâncias de referência certificadas para testes de rotina, pacotes de software modulares que protegem os dados e acomodam novos processos e a criação de POPs que podem ajudar a reforçar a qualidade dos resultados.

Saiba mais sobre os serviços e as soluções de testes de rotina, como o CarePacs®, CertiRef™ e LinSets, ou analise nossas Good Measuring Practices (Boas Práticas de Medição) para avaliar a precisão do processo atual e muito mais.

Como posso ter certeza de que minha balança atende aos requisitos de precisão dos meus testes?

É importante estar ciente do desempenho da balança em relação a aplicações específicas. Uma balança específica pode ser adequada a uma aplicação, mas não a outra. As Boas Práticas de Pesagem - Good Weighing Practice™ (GWP®) da METTLER TOLEDO podem ajudá-lo a determinar se uma balança é adequada à finalidade.

Para obter resultados precisos, pese dentro de uma faixa de pesagem segura. O limite superior dessa faixa é a capacidade da balança, e o peso máximo da amostra nunca deve excedê-la. O limite inferior é determinado por meio de uma combinação de peso mínimo da balança, tolerâncias do processo e a aplicação de um fator de segurança. O menor peso pesado não deve ser inferior ao limite mais baixo da faixa de pesagem segura.

O peso mínimo de uma balança pode ser determinado no ponto de uso por um técnico de serviço, e o fator de segurança aplicado varia de acordo com a criticidade da aplicação. Para obter mais informações sobre a faixa de pesagem segura, faça o download do guia "Faixa de Pesagem Segura Garante Resultados Precisos".

Quais são suas ofertas de serviço e manutenção preventiva?

Oferecemos suporte e assistência técnica durante todo o ciclo de vida do seu equipamento de medição: da instalação à calibração, manutenção preventiva e reparo. Nós o ajudamos a garantir resultados precisos e conformidade com todos os padrões e regulamentos da indústria oferecendo um sistema de gerenciamento de qualidade e padrões globais de calibração.

Todos os nossos técnicos usam o mesmo software, o que garante total rastreabilidade. Os planos de Serviços METTLER TOLEDO são adaptados às suas necessidades e aos requisitos específicos do setor. Por exemplo, oferecemos um tempo de resposta rápido e uma intervenção preferencial com o pacote Extended Care, bem como um plano de teste e confirmação adequada à finalidade do instrumento.

Com o treinamento da METTLER TOLEDO, você garante que os operadores e a equipe técnica tenham o conhecimento e a confiança para operar seu equipamento com eficiência e eficácia. Nossos técnicos de serviço atualizam sua equipe e a preparam para as tarefas futuras.